Агоністи рецепторів альфа-2 у паліативній допомозі

Агоністи альфа-2-адренергічних рецепторів (α2-АР) – це клас препаратів, які використовуються за різних показань, включаючи гіпертонію, біль, седацію та опіоїдну абстиненцію (1-2).

Найпоширенішими агоністами α2-АР є клонідин, дексмедетомідин, гуанфацин, тизанідин і лофексидин. У цьому короткому факті розглядається використання агоністів α2-АР у тяжкохворих пацієнтів.

 

За винятком випадків опіоїдної абстиненції, їх використання у тяжкохворих здебільшого є препаратами 2-ї та 3-ї лінії.

• Фармакологія Альфа-2-адренергічні рецептори – це рецептори, пов’язані з G-білком, які зустрічаються як у центральній, так і в периферичній нервовій системі.
• Агоністи α2-АР чинять седативну, аналгетичну, анксіолітичну та симпатолітичну дію (1-3).

Клонідин

Клонідин має безліч потенційних застосувань у тяжкохворих пацієнтів і доступний для прийому всередину, у вигляді трансдермального (TD) пластиру та для інтратекального (IT) введення.

Клонідин є схваленим FDA додатковим засобом лікування болю, пов’язаного з раком (4-6), і в поєднанні з IT-опіоїдом, як було показано, покращує аналгезію в пацієнтів із тяжким непереборним болем (4-6).

• Обмежені докази з невеликої кількості досліджень свідчать про те, що клонідин також можна використовувати для лікування нейропатичного болю або за допомогою пластирів TD (0,1-0,3 мг/день), або місцево з використанням складових гелевих складів (0,1% гель, наноситься до трьох разів на день) (4,6).
• Клонідин викликає сухість у роті та був описаний у звітах про випадки як засіб лікування слинотечі за допомогою пластиру TD у діапазоні від 0,1 до 0,3 мг/24 години (7).
• Клонідин має протитривожну дію і рекомендується в національних настановах з лікування відміни опіоїдів та алкоголю в дозах 0,1-0,3 мг кожні 6-8 годин, з максимальною добовою дозою 1,2 мг (8,9).
• Недостатньо доказів ефективності клонідину під час лікування генералізованої тривожності, проте є окремі повідомлення про анксіолітичний ефект клонідину під час використання його при синдромі дефіциту уваги або в передопераційний період у дітей (10,11).
• Нарешті, клонідин можна використовувати для переведення пацієнтів з інфузій дексмедетомідину на пероральний препарат.

Дексмедетомідин

Дексмедетомідин використовується у вигляді внутрішньовенної інфузії і в основному використовується у відділеннях інтенсивної терапії в якості седативного, анксіолітичного та анальгетичного засобу.

Згідно зі звітами про випадки, інфузія дексмедетомідину в поєднанні з опіоїдами може допомогти при рефрактерній задишці наприкінці життя (13-15) у дозах 0,2-0,9 мкг/кг/год (14).

Ключовою перевагою дексмедетомідину перед іншими седативними засобами є те, що його можна регулювати для забезпечення бадьорості, і він не пригнічує дихальний центр.

Гуанфацин

Гуанфацин – це схвалений FDA пероральний препарат для лікування гіпертонії та синдрому дефіциту уваги у дітей. Він використовується не за призначенням для лікування тривожності та ажитації, в основному у дорослих.

• Кілька серій випадків і ретроспективне дослідження показали сприятливі результати застосування гуанфацину в зниженні поведінкового ажитування за гіперактивного і змішаного делірію з більш низьким ризиком брадикардії та гіпотонії, ніж при застосуванні клонідину або дексмедетомідину (16,17).
• Експерти використовували дози, починаючи з 0,5-1 мг один або два рази на день залежно від тяжкості делірію, титровані до досягнення ефекту, з дозуванням від 0,5 до 4 мг/день.
• Пероральний гуанфацин може використовуватися в окремих випадках для відлучення від дексмедетомідину у відділенні інтенсивної терапії та, як було показано, є ефективним і безпечним в аналогічних дозах 0,5-1 мг два-три рази на день.
• В одному зі звітів про випадки було встановлено, що гуанфацин ефективний у разі тяжкої тривожності та збудження після операції на серці.

Тизанідин

Тизанідин використовують при лікуванні міофасціальних больових розладів, особливо голови та шиї (1).

• Він схвалений FDA для спастичності та м’язових спазмів у пацієнтів із церебральним паралічем, бічним аміотрофічним склерозом, розсіяним склерозом або іншими спастичними розладами.
• Рекомендована початкова доза становить 2-4 мг, що приймається перорально кожні 6-8 годин і титрується до досягнення ефекту, при цьому максимальна добова доза не повинна перевищувати 36 мг у розділених дозах.
• На підставі декількох досліджень з обмеженими доказами він також може відігравати роль у мультимодальній аналгезії в періопераційний період (21).

Лофексидин схвалений FDA для лікування симптомів відміни опіоїдів у дорослих (3). Цей селективний агоніст α2-AR має менший ризик гіпотонії, ніж клонідин. Початкова початкова доза становить 0,54 мг чотири рази на день, яку можна титрувати до максимальної дози 2,88 мг/день залежно від реакції пацієнта та переносимості.

Побічні ефекти

Усі агоністи α2-AR мають потенційні побічні ефекти у вигляді гіпотонії, ортостатичної гіпотонії, сонливості, седації, запаморочення, сухості в роті та запорів. Клонідин, дексмедетомідин і гуанфацин також мають ризик брадикардії та блокади серця. Загалом, пероральні агоністи α2-AR слід поступово знижувати (зменшувати дозу на третину кожні 3-7 днів протягом щонайменше 6-10-денного інтервалу), щоб уникнути рецидиву гіпертонії та симптомів відміни.

Пероральний клонідин, гуанфацин і тизанідин доступні в дженериках і коштують дешевше, ніж інші препарати. Препарати з пролонгованим вивільненням або трансдермальні мають у середньому вищу вартість за одиницю.

Висновок

Агоністи α2-AR можуть використовуватися у пацієнтів із серйозними захворюваннями для полегшення збудження, болю, задишки, синдрому відміни опіоїдів і спастичності. Слід проявляти обережність і уважно стежити за побічними ефектами з боку серцево-судинної системи.

Джерела

1. Giovannitti JA Jr, Thoms SM, Crawford JJ. Alpha-2 adrenergic receptor agonists: a review of current clinical applications. Anesth Prog. 2015;62(1):31-39.
2. Nguyen V, Tiemann D, Park E, Salehi A. Alpha-2 Agonists. Anesthesiol Clin. 2017;35(2):233-245.
3. Farkas, J. PulmCrit- Alpha-2 agonists: clonidine, guanfacine, lofexidine, and KetaDex. EMCrit Project. https://emcrit.org/pulmcrit/ketadex/. Published December 3, 2018. Accessed August 29, 2023.
4. Carr A, Ferguson M. What is the evidence to support clonidine as an adjuvant analgesic? Pract Pain Manag. 2019;19(5).
5. Neil MJ. Clonidine: clinical pharmacology and therapeutic use in pain management. Curr Clin Pharmacol. 2011;6(4):280-287.
6. Kumar A, Maitra S, Khanna P, et al. Clonidine for management of chronic pain: A brief review of the current evidence. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):92-96.
7. Goldenberg G, Bharathan T, Shifrin I. Transdermal clonidine in patients with swallowing dysfunction. J Palliat Med. 2014;17(9):1042-1044.
8. The ASAM National Practice Guideline for the Treatment of Opioid Use Disorder: 2020 Focused Update. J Addict Med. 2020;14(2S):1-91.
9. The ASAM Clinical Practice Guideline on Alcohol Withdrawal Management. J Addict Med. 2020;14(3S Suppl 1):1-72.
10. Ye L, Lippmann S. Reduction of anxiety after treatment with transdermal clonidine. Am J Health Syst Pharm. 2018;75(11):742-744.
11. Bergendahl H, Lönnqvist PA, Eksborg S. Clonidine in paediatric anaesthesia: review of the literature and comparison with benzodiazepines for premedication. Acta Anaesthesiol Scand. 2006;50(2):135-143.
12. Gagnon, DJ, Fontaine, GV, Riker, RR, et al Repurposing Valproate, Enteral Clonidine, and Phenobarbital for Comfort in Adult ICU Patients: A Literature Review with Practical Considerations. Pharmacotherapy. 2017:37(10):1309–1321.