Фенітоїн (Phenytoin)

Фармакологічна група: Протиепілептичні препарати. Основна фармакологічна дія: Фенітоїн стабілізує судомний поріг за рахунок зміни транспорту іонів натрію та кальцію через клітинні мембрани, а також посилює гальмування, опосередковане ГАМК. Препарат добре всмоктується при прийомі всередину і високою мірою зв’язується з білками плазми крові. Метаболізується ізоферментами CYP2C9 та CYP2C19. При досягненні клінічно значущих концентрацій ферменти печінки насичуються (метаболізм з нульовою кінетикою), тому навіть невелике збільшення дози може призвести до різкого стрибка препарату в крові та розвитку токсичності. Препарат є найпотужнішим індуктором ферментів печінки (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 та UGT).

Доступні форми випуску: Капсули 25 мг, 50 мг, 100 мг, 300 мг; жувальні таблетки 50 мг; суспензія 30 мг/5 мл; розчин для внутрішньовенних ін’єкцій 250 мг/5 мл. (Увага: препарати випускаються у вигляді натрієвої солі та у вигляді основи; 100 мг фенітоїну натрію не завжди біологічно еквівалентні 92 мг основи, тому міняти бренди не рекомендується).

Показання в паліативній допомозі:

• Генералізовані тоніко-клонічні та парціальні судоми.
• Епілептичний статус (внутрішньовенно).
• Невралгія трійчастого нерва (хоча карбамазепін є більш бажаним).

Протипоказання та застереження:

• З обережністю застосовується у літніх пацієнтів, при печінковій недостатності та порфірії.
• Пацієнти китайського (ханьського) та тайського походження перед початком лікування повинні пройти скринінг на ген HLA-B*1502 через високий ризик розвитку синдрому Стівенса-Джонсона.
• Шкірні реакції: Фенітоїн асоційований з рідкісними, але життєво небезпечними реакціями — синдромом Стівенса-Джонсона, токсичним епідермальним некролізом та DRESS-синдромом. При першій появі висипу препарат необхідно негайно відмінити.
• Впливає на метаболізм кісткової тканини; пацієнтам на тривалій терапії (особливо іммобілізованим) потрібне додавання вітаміну D.

Побічні ефекти:

• Включають дозозалежну неврологічну токсичність: атаксію, сплутаність свідомості, сонливість, ністагм, змазану мову, тремор.
• Інші: гіперплазія ясен, гепатит (потребує негайної відміни), гірсутизм (ріст волосся), тяжкі реакції гіперчутливості, нудота, блювання, дискразії крові (включаючи мегалобластну анемію) та остеомаляція.

Лікарська взаємодія:

• Фенітоїн як індуктор: Різко знижує концентрацію в крові та ефективність величезної кількості ліків, включаючи: алфентаніл, апіксабан, бупренорфін, канабідіол, целекоксиб, клоназепам, дексаметазон (потребує збільшення дози гормону вдвічі), фентаніл, галоперидол, левотироксин, мідазолам, оксикодон, ривароксабан, трамадол та ін.
• Ризик токсичності фенітоїну: Препарати, що блокують CYP2C9/2C19 (наприклад, флуконазол, міконазол, омепразол у дозах >40 мг/добу), можуть критично підвищити рівень фенітоїну в крові.

Дозування:

• Епілепсія: Початкова доза 150–300 мг (3–4 мг/кг) всередину 1-2 рази на день. Дозу підвищують суворо під контролем аналізу крові на рівень препарату (звичайний терапевтичний діапазон 10–20 мг/л).
• Епілептичний статус: 10–15 мг/кг (до 2000 мг) внутрішньовенно повільно (не швидше 50 мг/хв) під обов’язковим контролем ЕКГ та артеріального тиску.

Корекція дози:

• Літні: Титування дози за клінічним ефектом та рівнем у крові.
• Печінкова недостатність: Потрібні знижені дози та суворий моніторинг рівня в плазмі через порушення печінкового метаболізму.
• Ниркова недостатність: Прямої корекції дози не потрібно, однак через уремію може знизитися зв’язування препарату з білками, і вільна (активна) фракція препарату зросте. У таких пацієнтів терапевтична відповідь досягається при нижчих загальних концентраціях препарату в крові (потребує перерахунку з урахуванням рівня альбуміну).

Метафора: Фенітоїн — це «важкий заводський верстат» для вгамування нервової системи. Він надійно пригнічує епілептичні розряди, але його робота потребує ювелірного калібрування (моніторинг крові), інакше верстат піде врознос. Крім того, його запуск змушує всю печінку працювати на знос, буквально “перемелюючи” та знищуючи більшість інших корисних ліків, які приймає пацієнт.