Ензалутамід (Enzalutamide)

Фармакологічна група: Інгібітори сигнального шляху андрогенних рецепторів (антиандрогени). Основна фармакологічна дія: Ензалутамід є потужним інгібітором передачі сигналів андрогенних рецепторів. Він блокує одразу декілька етапів цього шляху, а також конкурентно інгібує зв’язування андрогенів з рецепторами, що призводить до пригнічення росту ракових клітин передміхурової залози, їх загибелі та регресії пухлини. Препарат добре всмоктується при прийомі всередину (84,2%) і має дуже довгий період напіввиведення — в середньому 5,8 дня (діапазон 2,8–10,2 дня), через що рівноважна концентрація в крові досягається лише приблизно через місяць. Ензалутамід інтенсивно метаболізується ферментами CYP2C8 (основний шлях) та CYP3A4/5 з утворенням як активного (N-десметил ензалутамід, який настільки ж активний, як і вихідний препарат), так і неактивного метаболітів. Виведення відбувається переважно нирками у вигляді неактивних метаболітів, а також з жовчю.

Доступні форми випуску:

• Таблетки: 40 мг, 80 мг (Xtandi®).

Показання в паліативній допомозі:

• Лікування дорослих чоловіків з метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози в комбінації з андрогенною деприваційною терапією.
• Лікування неметастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози високого ризику.
• Лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, в тому числі після прогресування захворювання на фоні терапії доцетакселом.

Протипоказання та застереження:

• Протипоказаний жінкам, які вагітні або можуть завагітніти. Повинен призначатися лише під контролем спеціаліста.
• Подовження QT: Андрогенна деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT та підвищувати ризик розвитку піруентної тахікардії (TdP). Перед початком лікування необхідно скоригувати гіпокаліємію або гіпомагніємію.
• З обережністю застосовується у пацієнтів з епілепсією (зафіксовано випадки судом) та при супутніх серцево-судинних захворюваннях.
• Неврологічні реакції: Препарат асоціюється з рідкісними випадками синдрому задньої оборотної енцефалопатії (PRES), що проявляється сліпотою, сплутаністю свідомості, судомами та сильним головним болем; при його розвитку ензалутамід необхідно негайно відмінити.
• Пов’язаний з ризиком розвитку других первинних злоякісних новоутворень (наприклад, раку сечового міхура); пацієнтам слід повідомляти лікаря про будь-які ознаки шлунково-кишкової кровотечі, появу крові в сечі або інші проблеми з сечовипусканням.
• Можливі тяжкі реакції гіперчутливості (висип, набряк обличчя, губ або язика).

Побічні ефекти:

• Дуже часто: астенія, падіння, втомлюваність, переломи, припливи жару, артеріальна гіпертензія.
• Часто: амнезія, тривога, сухість шкіри, порушення смаку, гінекомастія, головний біль, ішемічна хвороба серця, погіршення пам’яті, свербіж, синдром неспокійних ніг.
• Нечасто: когнітивні розлади, лейкопенія, нейтропенія, судоми, зорові галюцинації.
• Невідомо: набряк, PRES-синдром, подовження інтервалу QT, висип, тромбоцитопенія.

Лікарська взаємодія:

• Вплив ензалутаміду на інші ліки (індукція): Ензалутамід є потужним індуктором ферменту CYP3A4 і, меншою мірою, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 та P-глікопротеїну. Через довгий період напіввиведення ефект прискорення метаболізму інших ліків може проявитися в повній мірі лише через 1 МІСЯЦЬ після початку лікування та зберігатися більше місяця після його відміни.
• Значно знижує ефективність (або потребує коригування дози) алфентанілу, клоназепаму, фентанілу, галоперидолу, міртазапіну, мідазоламу, модафінілу, оксикодону, трамадолу та кортикостероїдів (може знадобитися збільшення дози гормонів вдвічі). Спільного застосування з варфарином слід уникати, або регулярно перевіряти МНВ (INR).
• Вплив інших ліків на ензалутамід: Прийом разом з сильними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, клопідогрелем) вимагає зниження дози ензалутаміду.

Дозування:

• Стандартна доза становить 160 мг всередину 1 раз на добу.
• Якщо неминучий спільний прийом з сильними інгібіторами ферменту CYP2C8, дозу слід знизити до 80 мг 1 раз на добу.

Коригування дози:

• Літні: Корекція дози не потрібна.
• Печінкова недостатність: При легкій, помірній та тяжкій печінковій недостатності зниження дози не потрібне, але період напіввиведення препарату може збільшуватися, що теоретично уповільнить час досягнення максимальної клінічної відповіді та ефект індукції ферментів.
• Ниркова недостатність: При легкій та помірній нирковій недостатності дозу не змінюють; при тяжкому ступені (термінальній стадії) препарат застосовується з обережністю через брак даних.

Метафора: Ензалутамід — це «глуха стіна» для тестостерону. Він намертво перекриває рецептори, позбавляючи пухлину передміхурової залози гормонального живлення, але при цьому діє як “повільний газ” у печінці, поступово, тижнями розганяючи її ферменти до таких швидкостей, при яких інші життєво важливі ліки (такі як знеболювальні) починають згоряти в організмі майже вхолосту.