Терминальная боль при раке и ротация опиоидов

Ключевые моменты

• Согласно международному консенсусу, пероральный морфин является опиоидом выбора для лечения боли при раке.
• Однако различные исследования, недавно проведённые за рубежом, подтвердили клиническую эффективность метадона у пациентов, страдающих от раковой боли.
• Необходимые дозы метадона значительно ниже, чем дозы опиоидов, применявшихся ранее.
• В случае выраженной раковой боли неэффективность лечения одним опиоидом не обязательно означает неэффективность всех опиоидов и отсутствие на них ответа.

Согласно международному консенсусу, пероральный морфин является опиоидом выбора для лечения раковой боли. Однако 10% пациентов, страдающих от раковой боли и получающих лечение морфином, не испытывают должного облегчения.

Скачать оригинал статьи

У некоторых пациентов сохраняются устойчивые побочные эффекты морфина (седация, дисфория, галлюцинации, спутанность сознания, тошнота и рвота, мультифокальная миоклония и усиление боли), несмотря на применение соответствующего лечения для облегчения этих симптомов.

Ротация опиоидов, при которой один опиоид заменяется другим с целью достижения лучшего баланса между анальгезией и побочными эффектами, является интересной стратегией для решения этой проблемы.

Клиническая эффективность

Во всём мире доступны различные опиоиды, включая диаморфин, гидроморфон, оксикодон, фентанил и метадон. Метадон используется во Франции в качестве заместительной терапии для лечения наркотической зависимости. Однако он по-прежнему редко применяется как анальгетик из-за ограничений маркетинга по данному показанию.

Тем не менее различные исследования, недавно проведённые за рубежом, подтвердили его клиническую эффективность у пациентов, страдающих от раковой боли.

Он оказался особенно эффективным при трёх показаниях:

• При появлении неконтролируемых побочных эффектов во время лечения опиоидами, ограничивающих контроль боли. Миоклония, как более специфический показатель токсичности опиоидов, позволяет врачу предсказать, когда наибольшую пользу принесёт замена опиоидов7–10
• При быстром увеличении доз, связанном с развитием толерантности1
• При нестерпимой боли, не контролируемой другими мю-агонистами.

Следует отметить, что метадон, синтетический опиоид, играет роль в надспинномозговой и спинномозговой анальгезии через мю- и дельта-рецепторы соответственно. Он также обладает комбинированным терапевтическим действием опиоидного агониста / антагониста N-метил-D-аспартата (NMDA) и имеет неполную перекрёстную толерантность к другим агонистам мю-рецепторов.16

Кроме того, он обладает:

• Высокой биодоступностью при пероральном приёме
• Широким распределением в тканях

При длительном лечении концентрация в плазме поддерживается этим периферическим резервуаром, что делает метадон препаратом с медленным высвобождением и длительным периодом полувыведения (22,5 ± 6,8 часа)

• Состояние равновесия достигается в течение двух–десяти дней
• Отсутствие известных активных метаболитов
• Низкий потенциал зависимости
• Низкая стоимость

Клинический случай

С декабря 1996 года по декабрь 1997 года мы чередовали морфин и метадон у восьми наших пациентов.

Все пациенты находились на стационарном лечении в отделении паллиативной помощи больницы Hôpital de Puteaux во Франции. Все они были направлены на паллиативное лечение по поводу болезненного метастатического рака. Семь пациентов получали морфин, а один пациент — комбинацию парацетамола и кодеина (шесть раз в день).

Доза морфина, выраженная в эквиваленте перорального морфина (ЭПМ), составляла от 18 до 540 мг/сутки.

Всем пациентам назначали одно или несколько из следующих вспомогательных средств: нейролептики, трициклические или серотонинергические антидепрессанты, противосудорожные препараты, анксиолитики, гипнотические бензодиазепины (как в снотворных, так и в анксиолитических дозах), кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, бисфосфонаты, седативные препараты и амфетамины.

Причины смены препаратов были следующими:

• Спутанность сознания у двух пациентов
• Сонливость у четырёх пациентов
• Галлюцинации у двух пациентов
• Рвота у двух пациентов
• Миоклония у двух пациентов
• Недостаточное обезболивание у четырёх пациентов

Дозирование

В нулевой день, первый день ротации, метадон назначали без периода перекрытия: либо сразу после отмены морфина при парентеральном введении, либо через восемь часов после последней дозы перорального морфина пролонгированного высвобождения. Метадон назначали перорально каждые восемь часов. Пациент мог запрашивать дополнительные дозы без ограничений; эти дозы составляли половину или треть стандартной дозы.

Ротацию проводили следующим образом:

• Пациентам, которые ранее никогда не получали морфин: 9 мг/сутки — по 3 мг три раза в день
• ЭПМ меньше или равен 60 мг/сутки: 15 мг/сутки, то есть по 5 мг три раза в день
• ЭПМ от 60 до 90 мг/сутки: 1/4 суточной дозы, разделённой на три приёма
• ЭПМ больше или равен 100 мг/сутки: 1/6 суточной дозы, разделённой на три приёма
• ЭПМ больше или равен 200 мг/сутки: 1/10 суточной дозы, разделённой на три приёма

Однако для пациентов старше 70 лет намеренно выбирали более низкую, а иногда и значительно более низкую дозу, чтобы избежать накопления метадона, связанного с увеличением периода его полувыведения с возрастом.

Доза метадона во время ротации составляла от 7,5 до 15 мг/сутки с дополнительными дозами 2,5 или 5 мг по необходимости.

Дозы метадона в процессе лечения были следующими:

• 7-й день: 15–20 мг/сутки
• 14-й день: 15–30 мг/сутки

Последний день назначения:

10–30 мг/сутки. Таким образом, доза метадона была увеличена у всех пациентов, за исключением одного, и оставалась стабильной в течение 15 дней.

Затем её снизили за 48 часов до смерти (2,5 мг три раза в день вместо 5 мг три раза в день) в связи с появлением сонливости. У восьми пациентов результаты были отличными у семи из них — с регрессией симптомов, потребовавших ротации, и улучшением степени обезболивания.

Однако у восьмого пациента результаты невозможно было интерпретировать из-за спутанности сознания, не связанной с морфином, и невозможности оценки по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Обзор литературы

Мы применяли метод замены двух опиоидов без периода перекрытия. Признаков абстинентного синдрома не наблюдалось даже у 80-летнего пациента, которому в качестве меры предосторожности дозу ЭПМ снизили с 540 мг/сутки до 15 мг/сутки метадона. Аналогично, признаков передозировки также не отмечалось.

• Другие авторы также применяли этот метод с удовлетворительными результатами.
• Манфреди также больше не использует период перекрытия, однако сообщает лишь о случаях, когда метадон назначается внутривенно.14 Галер применяет аналогичный подход, но выполняет ротацию между различными типами опиоидов (оксикодон, морфин и гидроморфон). Он не описывает конкретно ротацию морфин/метадон.
• В то же время другие авторы рекомендуют использование периода перекрытия.
• Рипамонти и Бруэра применяют тот же протокол с перекрытием в течение трёх дней.
• Другие описывают периоды перекрытия, но в случаях ротации гидроморфон/метадон.
• Таким образом, единого мнения относительно метода ротации не существует. Ротация морфин/метадон без периода перекрытия показалась нам простым, безопасным и эффективным методом.

Эквивалентность доз

• Также не существует единого мнения относительно эквивалентности доз морфина и метадона.
• Меркаданте рекомендует дозу, составляющую 50 % от суточной ЭПМ, разделённую на три приёма.
• Ленг применяет дозу, составляющую две трети от суточной ЭПМ, разделённую на несколько приёмов.
• Lassaunière использует дозу, составляющую 1/10 или 1/20 от суточной ЭПМ, в зависимости от того, ниже или выше ЭПМ 200 мг в сутки, после чего делит её на три приёма.
• Эдмонтонская группа применяет соотношение 1:10 (10 мг ЭПМ ≠ 1 мг метадона) с одновременным перекрытием предыдущего опиоида.
• Де Конно использует дозу 15 мг при ЭПМ ≤ 60 мг/сутки и дозу, составляющую 1/4 или 1/6 суточной дозы, в зависимости от того, ниже или выше ЭПМ 100 мг.

Суточные дозы

В случае ротации анальгетиков, контролируемых пациентом (PCA), количество суточных доз метадона в начале лечения является высоким и стабилизируется через несколько дней до двух–трёх суточных доз после достижения стабильного состояния.

• Например, Морли сообщает, что пациенты запрашивают от трёх до восьми доз в день в течение первых нескольких дней, а спустя неделю лечения нуждаются не более чем в одной–четырёх дозах в день.
• Рипамонти, Меркаданте, Лассауньер и Де Конно первоначально рекомендуют три дозы в день с возможностью введения дополнительных доз. По нашему опыту, начальный приём трёх доз в день всегда оказывался удовлетворительным.
• Таким образом, иногда нам приходилось назначать две дозы в день из-за значительной межиндивидуальной вариабельности метаболизма метадона. Максимальная доза, достигнутая нашими пациентами, составляла 30 мг в сутки, при среднем количестве двух дополнительных доз по 2,5 мг/сутки между основными приёмами.
• Де Конно описывает сходные дозы в своём исследовании (n=196) — от 13,5 до 23,6 мг в сутки. Однако его исследование проводилось у амбулаторных пациентов, половина из которых ранее не принимала морфин.
• Крюс, Сьогрен, Меркаданте, Галер и Севе приводят дозы 20, 30 и 100 мг/сутки.
• Leng и Morley указывают более высокие дозы (200–300 мг/сутки) в начале лечения, которые уменьшаются через несколько дней после достижения стабильного состояния.
• Возможны и ещё более высокие дозы: 411 мг/сутки, 480 мг/сутки, 1200 мг/сутки и даже 3200 мг/сутки.
• Однако в целом необходимые дозы метадона значительно ниже доз ранее применявшихся опиоидов. Один из наших пациентов, получавший 540 мг/сутки ЭПМ, достиг адекватного обезболивания при дозе метадона 15 мг/сутки — дозе, которая оставалась стабильной в течение 15 дней.
• Крюс также отмечает, что несмотря на развитие толерантности к высоким дозам опиоидов и очевидную перекрёстную толерантность к другим мю-агонистам, все пациенты в его исследовании получили адекватное облегчение боли после перевода на значительно более низкие дозы метадона.

Скачать оригинал статьи

Побочные эффекты

У семи наших пациентов побочные эффекты, послужившие причиной перехода на другой препарат (сонливость, тошнота, рвота, миоклония, спутанность сознания и галлюцинации), а также степень обезболивания неизменно улучшались. У последнего пациента перевод на другой препарат не привёл к исчезновению спутанности сознания.

В литературе авторы также отмечают исчезновение побочных эффектов и улучшение обезболивания после перехода на другой препарат.

• Сьогрен приводит случай 19-летней женщины, обратившейся с клинической картиной опиоидной токсичности после внутривенного введения 20 г морфина, с гиперпатией и генерализованной аллодинией. Все эти симптомы исчезли, и удовлетворительное облегчение боли было достигнуто после резкой отмены морфина и назначения метадона в дозе 5–10 мг по потребности, а затем каждые два–три дня, в сочетании с диазепамом 20–30 мг в сутки.
• Crews также сообщает о случае 7-летнего мальчика массой тела 20 кг. После введения морфина по 5 мг каждые четыре часа у него наблюдалась выраженная седация и лишь очень кратковременное облегчение боли. Он стал более анорексичным и раздражительным. Затем морфин был отменён, и ему вводили метадон по 1 мг каждые 15 минут. После приёма 5 мг метадона показатель VAS составил 2/5 против 5/5, и ребёнок смог сесть в кровати и играть в шашки.
• Морли описывает случай пациентки, у которой боль усиливалась, несмотря на пероральный приём 450 мг морфина в сутки. Полное обезболивание наступило после назначения метадона по 100 мг три раза в день, а затем по 560 мг два раза в день. Обезболивание было настолько эффективным, что она прекратила приём препарата после возвращения домой. Сильная боль вернулась в течение 24 часов, но исчезла после возобновления приёма метадона в дозе 60 мг два раза в день.
• Нуньес Оларте отмечает, что миоклония является ранним и специфическим признаком опиоидной токсичности. Он подчёркивает, что немедленная отмена опиоида или его замена, с сопутствующим или без сопутствующего приёма клоназепама, является одним из способов лечения опиоид-индуцированной миоклонии. Он предлагает замену опиоида, предпочтительно на метадон или фентанил, когда миоклония становится ведущим симптомом.
• Олсен отмечает, что ряд нейропсихологических тестов показал: длительная терапия опиоидами может вызывать психомоторные и когнитивные нарушения. Он подчёркивает, что появление когнитивной слабости, гипералгезии, аллодинии или миоклонии, вызванных морфином, должно служить основанием для отмены морфина и назначения другого опиоидного агониста.

Метадон характеризуется быстрым обезболиванием

Это было подтверждено как у наших пациентов, так и у пациентов, исследованных различными авторами. При применении метадона иногда возникают нежелательные эффекты.

Например, на 39-й день и через два дня после увеличения дозы (с 7,5 мг до 10 мг трижды в день) у одного из наших пациентов возник новый эпизод галлюцинаций и снижение частоты дыхания.

Симптомы улучшились после уменьшения дозы до 10 мг дважды в день. Галоперидол был возобновлён на 19-й день из-за тошноты.

У другого пациента миоклония возникла после шести дней лечения. Она исчезла после уменьшения дозы с 7,5 мг до 5 мг трижды в день. Дозу снова увеличили до 7,5 мг трижды в день, и миоклония не вернулась.

Другие нежелательные побочные эффекты метадона, описанные в литературе, включают: запор, сухость во рту, сонливость, чрезмерное потоотделение, тошноту и рвоту.

• По мнению Меркаданте, чрезмерное потоотделение является достаточно специфичным для применения метадона.
• Де Конно отмечает, что может быть сложно определить, связано ли усиление таких симптомов, как сонливость, спутанность сознания, запор или диспноэ, с метадоном или прогрессированием заболевания. Он подчёркивает, что серьёзных побочных эффектов, таких как угнетение дыхания, кома или галлюцинации, не наблюдалось. Смертей, связанных с лечением метадоном, не было.
• Вигано сообщает случай постепенного увеличения дозы метадона до 1200 мг/сутки, что привело к чрезмерной седации и миоклонии при слабом обезболивании. Переход на парентеральный гидроморфон привёл к исчезновению этих побочных эффектов.

Безопасно и эффективно

В заключение, ротация морфина/метадона без периода перекрытия и согласно таблице перевода Де Конно, модифицированной для высоких доз морфина, показалась нам простой, безопасной и эффективной. Она не вызывала серьёзных побочных эффектов у пациентов.

Эта упрощённая схема ротации может способствовать более частому применению метадона медицинскими командами, лечащими рак-боль. Наличие различных фармацевтических форм препарата также оказалось бы полезным.

Необходимо провести проспективное исследование, чтобы показать, что ротация морфина/метадона без периода перекрытия может уменьшить интенсивность нежелательных побочных эффектов морфина, особенно когнитивных нарушений, одновременно обеспечивая адекватное обезболивание пациентов.

Таким образом, мы попытаемся установить более надёжное соотношение морфина и метадона, обеспечивающее равнозначный обезболивающий эффект.

Лучшая альтернатива?

• При сильной раковой боли неэффективность лечения одним опиоидом не обязательно означает неэффективность и нечувствительность ко всем опиоидам.
• Не все опиоиды одинаковы как по обезболивающему эффекту, так и по фармакокинетическим свойствам, а также по профилю побочных эффектов.
• Ротация опиоидов должна применяться, когда обезболивание не является оптимальным, или когда при лечении опиоидом первой линии возникают неприемлемые побочные эффекты, или в случае быстрого увеличения дозы, связанного с толерантностью.

Метадон, кажется, является одной из лучших альтернатив морфину

Адекватный, индивидуализированный протокол ротации, по которому ещё не достигнут консенсус, позволит избежать рисков, связанных с длительным периодом полувыведения и межиндивидуальными фармакокинетическими вариациями.

Скачать оригинал статьи

References

1. World Health Organization. National cancer control programmes: priorities and managerial guidelines. Geneva: WHO, 1995.
2. Rigutto C, Lassaunière JM. Rotation morphine/méthadone dans la douleur cancéreuse. Étude rétrospective à propos de 18 patients. Thèse médecine: Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, 1997.
3. Fainsinger R, Schoeller T, Bruera E. Methadone in the management of cancer pain: a review. Pain 1993; 52: 137–147.
4. Mercadante S, Sapio M, Serreta R, Caligara M. Patient-controlled analgesia with oral methadone in cancer pain: preliminary report. Ann Oncol 1996; 7: 613–617.
5. Ripamonti C, Zecca E, Bruera E. An update on the clinical use of methadone for cancer pain. Pain 1997; 70: 109–115. 6. De Conno F, Groff L, Brunelli C et al. Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients. Clin Oncol 1996; 14: 2836–2842.
6. De Stouz ND, Bruera E, Suarez-Almozor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Symptom Manag 1995; 10: 378–384.
7. Mercadante S. Methadone in cancer pain. Eur J Pain 1997; 1: 77–85.
8. Sjögren P, Jensen NH, Jensen TS. Disappearance of morphineinduced hyperalgesia after discontinuing or substituting morphine with other opioid agonists. Pain 1994; 59: 313–316.
9. Bruera E, Pereira J, Watanabe S et al. Opioid rotation in patients with cancer pain: a retrospective comparison of dose ratios between methadone, hydromorphone and morphine. Cancer 1996; 78: 852–857.
10. Crews JC, Sweeney NJ, Denson DD. Clinical efficacy of methadone in patients refractory to other mu-opioid receptor agonist analgesics for management of terminal cancer pain. Cancer 1993; 72: 2266–2272.
11. Thomas Z, Bruera E. Use of methadone in a highly tolerant patient receiving parenteral hydromorphone. J Pain Symptom Manag 1995; 10: 315–317.
12. Leng G, Finningan MJ. Successful dose of methadone in nociceptive cancer pain unresponsive to morphine. Palliat Med 1994; 8(2): 153–155.
13. Manfredi PL, Borsook D, Chandler SW, Payne R. Intravenous methadone for cancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone: clinical observations. Pain 1997; 70: 99–101.
14. Morley JS, Watt JW, Wells JC et al. Methadone in pain uncontrolled by morphine. Lancet 1993; 342: 1243.
15. Galer BS, Coyle N, Pasternak GW, Portenoy RK. Individual variability in the response to different opioids: report of five cases. Pain 1992; 49: 87–91.
16. Guindon C. Douleurs cancéreuses en fin de vie: intérêt de la méthadone dans les rotations d’opioides à propos de huit cas. Mémoire de DU. Soins Palliatifs. UFR de Médecine, Santé et Biologie humaine de Bobigny. Université de Paris XIII, 1997–1998.
17. Bruera E, Watanabe S, Fainsinger R et al. Custom-made capsules and suppositories of methadone for patients on high-dose opioids for cancer pain. Pain 1995; 62: 141–146.
18. Vigano A, Fan D, Bruera E. Individualized use of methadone and opioid rotation in the comprehensive management of cancer pain associated with poor prognostic indicators. Pain 1996; 67: 115–119.
19. Gannon C. The use of methadone in the care of the dying. Eur J Palliat Care 1997; 4(5): 152–158.
20. Säwe J, Hansen J, Ginnan C et al. Patient-controlled dose regimen of methadone for chronic cancer pain. BMJ 1981; 282: 771–773.
21. Núñez Olarte JM. Opioid-induced myoclonus. Eur J Palliat Care 1995; 2(4): 146–150.
22. Olsen AK, Sjögren P. Neurotoxic effects of opioids. Eur J Palliat Care 1996; 3(4): 139–142.
23. Inturrisi CE, Colbrun WA et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methadone in patients with chronic pain. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 392–401.
24. Mercadante S, Sapio M, Serreta R, Caligara M. Patient-controlled analgesia with oral methadone in cancer pain: preliminary report. Ann Oncol 1996; 7: 613–617.
25. Breivik H. Comment. In: Mercadante S. Methadone in cancer pain. Eur J Pain 1997; 1: 77–85.
26. Fallon M. Opioid rotation: does it have a role? Palliat Med 1997; 11: 177–178.