Стоматит и мукозит после химиотерапии

Мукозит возникает у 20–40% пациентов, получающих химиотерапию по поводу солидных опухолей, и обычно развивается в течение 5–14 дней после химиотерапии.

Схемы химиотерапии, содержащие фторурацил, метотрексат или этопозид, связаны с особенно повышенным риском развития мукозита, однако это также может происходить при высокодозных схемах.

Мукозит является одним из наиболее частых побочных эффектов противоопухолевой терапии

Патогенетическая модель развития мукозитов включает несколько стадий:

1. Стадия инициации — после воздействия прямого повреждающего фактора (химио- и/или лучевой терапии) происходит изменение структуры ДНК, что приводит к быстрой гибели базальных эпителиоцитов. На этом этапе происходит образование свободных кислородных радикалов, оказывающих прямое цитотоксическое действие.
2. Ответ на первичное повреждение. На этой стадии происходит дисрегуляция генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов (ЦК) и генов, отвечающих за апоптоз. В результате происходит повышение факторов транскрипции, а именно фактора каппа-В (NF-kB), который, в свою очередь, является регулятором синтеза провоспалительных цитокинов — TNF, IL-6, IL-1b.
3. Изъязвление. Эта стадия имеет наиболее выраженные клинические проявления. Язвы крупные, глубокие, обычно покрыты псевдомембраной из разрушенных клеток и фибрина. Наличие таких псевдомембран является благоприятной средой для присоединения вторичных инфекций.
4. Заживление. Эта стадия изучена наименее. Имеются данные о том, что циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), синтезируемая фибробластами и эндотелием сосудов, способствует восстановлению подслизистого слоя за счёт стимуляции ангиогенеза. Как правило, заживление язв происходит через 2–3 недели после окончания курса химиотерапии.

• Наиболее часто мукозиты наблюдаются при применении доцетаксела, идарубицина, 5-фторурацила, капецитабина. Потенциально применение любого цитостатика может привести к возникновению мукозита.
• Слизистая оболочка полости рта и желудочно-кишечного тракта представляет собой первую линию защиты от различных патогенов.
• Вследствие нарушения защитного барьера, обеспечиваемого эпителиальной выстилкой, повышается риск инфицирования. Чаще всего инфекционные патогены представлены стрептококками, грамотрицательными палочками и грибами рода Candida.

В среднем частота развития мукозита составляет 30–40%.

Наиболее тяжёлые осложнения развиваются у пациентов, получающих высокодозную лучевую терапию по поводу рака головы и шеи (85–100%, а у 25–45% из них — 3–4-й степени), при подготовке к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (75–100%, у 25–60% — 3–4-й степени), а также при некоторых миелосупрессивных режимах терапии онкогематологических больных (5–40%, у 5–15% из них — 3–4-й степени).

Мукозит полости рта является распространённым побочным эффектом, вызывающим опасения, у онкологических пациентов, проходящих противораковое лечение. Лечение мукозита может быть весьма неприятным как для пациента, так и для врача-онколога. Мукозит может возникать по всему желудочно-кишечному тракту, от рта до ануса, и симптомы проявляются в зависимости от поражённого участка.

Пациенты, у которых развивается мукозит, имеют вдвое более высокий риск развития инфекций и вчетверо более высокий риск смерти по сравнению с пациентами, у которых мукозит не развивается.

Лечение мукозитов полости рта

Для уменьшения степени стоматитов, вызванных химио- и/или лучевой терапией, предлагается разработка мультидисциплинарных рекомендаций по уходу за полостью рта, ознакомление персонала и больных с этими рекомендациями.

• Такие рекомендации должны включать механическую чистку (чистка зубов мягкой щёткой, зубная нить), полоскание полости рта для уменьшения накопления бактерий (мягкие полоскания), а также увлажнение и смазывание (нанесение увлажняющих средств) на поверхности слизистой оболочки полости рта.
• При наличии лёгкой боли в полости рта следует начинать лечение с полосканий (раствор натрия хлорида 0,9%, содовый раствор, кипячёная вода).
• При их недостаточной эффективности добавляют местные анестетики (например, 2% раствор лидокаина). При наличии обширных болезненных язв к лечению добавляют системные анальгетики.
• Везикулярные высыпания чаще всего вызываются инфекциями, обусловленными вирусом герпеса. Везикулярные высыпания следует лечить противовирусными препаратами в ожидании результатов посева.
• Для лечения кандидоза полости рта могут использоваться системные или местные противогрибковые средства. Флуконазол рекомендуется как терапия первой линии. Доза флуконазола может быть увеличена до 800 мг в сутки при недостаточном ответе (у взрослых с нормальной функцией почек).
• Фотобиомодуляция с низкоуровневым лазером может быть использована при лучевой и химиолучевой терапии опухолей головы и шеи.

Дополнительные рекомендации по профилактике радиационного мукозита включают:

• Профилактические диетические изменения, такие как отказ от крахмалистой, кислой и острой пищи.
• Мёд, полоскания и слюну вводят перед облучением для снижения заболеваемости мукозитом.
• Мукоадгезивные гидрогелевые полоскания и полоскания с фосфатом кальция.
• Ополаскиватель для полости рта с бензидамином для пациентов с раком головы и шеи, проходящих лучевую терапию без химиотерапии.

Лечение мукозитов ЖКТ

• Гигиена кишечника должна предусматривать достижение адекватной гидратации.
• Также следует уделять внимание возможному нарушению толерантности к лактозе при наличии патогенных микроорганизмов. Эти рекомендации основаны на качественной клинической практике.
• Пациентам с мукозитами назначают питание в жидком и полужидком виде. При развитии тяжёлых мукозитов иногда требуется профилактическая установка желудочного зонда.
• Для лечения диареи на фоне стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток при неэффективности лоперамида возможно назначение октреотида в дозе 100 мкг 3 раза в день подкожно.
• Течение гастроинтестинального мукозита может отягощаться инфекцией, вызванной патогенной микрофлорой. Наиболее частой и прогностически неблагоприятной является инфекция, вызванная Clostridium difficile.
• Для лечения используют метронидазол и ванкомицин внутрь: ванкомицин 250 мг 4 раза в сутки per os в течение 10–14 дней; метронидазол 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.

Профилактические мероприятия мукозита, вызванного химиотерапией, включают:

• Рекомендуется чистить зубы мягкой зубной щёткой два раза в день, ежедневно пользоваться зубной нитью и полоскать мягкими растворами, такими как физиологический раствор, бикарбонат натрия или водопроводная вода, не менее четырёх раз в день.
• Пациентам с особенно высоким риском может быть полезна ранняя профессиональная стоматологическая оценка для агрессивной профилактической помощи, такой как лечение кариеса и удаление повреждённых зубов.
• Агрессивная профилактическая стоматологическая помощь снижает риск мукозита более чем на 25%.
• Криотерапия или терапия кусочками льда, когда пациенты держат кусочки льда во рту в течение 30 минут перед инфузией фторурацила, может предотвратить тяжёлый мукозит.
• Мукоадгезивные полоскания с гидрогелем и полоскания с фосфатом кальция могут предотвращать мукозит, хотя такие средства ещё не одобрены руководствами.

Неосложнённый мукозит, как правило, проходит самостоятельно, поэтому лечение симптомов и поддерживающая терапия могут быть всем, что необходимо.

Для пациентов с мукозитом разумный подход выглядит следующим образом:

• Начните с мягких полосканий и местных анестетиков, таких как полоскание и сплёвывание 2% вязким лидокаином.
• Измените диету, чтобы ограничить случайные травмы, избегая грубой и острой пищи (например, картофельных чипсов).
• Избегайте употребления алкоголя (в виде напитков или спиртосодержащих ополаскивателей для полости рта) и табака до исчезновения симптомов.
• Лечите боль с ограниченным риском системной абсорбции, используя 2% раствор морфина для полоскания полости рта и слюны у пациентов с раком головы и шеи, получающих химиолучевую терапию.
• Рассмотрите возможность госпитализации для системных анальгетиков и постоянного наблюдения и оценки вторичных инфекций у пациентов с тяжёлым мукозитом или у тех, кто не может переносить любой пероральный приём.
• Используйте контролируемую пациентом аналгезию с морфином как эффективное средство для уменьшения боли, имеющее убедительные доказательства в поддержку её использования у госпитализированных пациентов.
• Используйте трансдермальные формы морфина или фентанила для обеспечения длительного контроля фоновой боли и контролируемой пациентом аналгезии, что позволяет купировать прорывную боль.