Тромбоцитопения после химиотерапии и её лечение

Тромбоцитопения после химиотерапии

• Тромбоцитопения после химиотерапии проявляется чаще всего носовыми кровотечениями, маточными (не путать с менструальными) кровотечениями, кровотечениями из мест инъекций, послеоперационных и опухолевых ран, кровохарканьем.
• Низкие тромбоциты после химиотерапии — это риск кровотечений, поэтому начало следующего курса химиотерапии всегда откладывают, а назначенные дозы химиопрепаратов редуцируются (снижаются), что нарушает протокол химиотерапии и значительно снижает её эффективность.
• Кровотечение из-за тяжёлой тромбоцитопении может привести к критическому снижению гемоглобина и глубокой анемии, что представляет угрозу для жизни.

Признаки и симптомы тромбоцитопении

Обычно люди узнают о том, что у них низкий уровень тромбоцитов, только на основании анализов крови и ещё до появления каких-либо симптомов. Если признаки и симптомы присутствуют, они могут включать:

• Лёгкое образование синяков: могут возникнуть большие красновато-синие пятна, известные как экхимозы.
• Петехии: это красные пятна на коже (чаще всего на голенях), которые не становятся белыми при нажатии пальцами.
• Внешнее кровотечение: кровотечение может возникать из носа (носовое кровотечение), рта (особенно при чистке зубов), прямой кишки (испражнения с чёрным или кровавым содержимым), желудка (рвота кровью или веществом, напоминающим кофе), или влагалища (часто как более обильные, чем обычные менструации).
• Внутреннее кровотечение: одно из самых серьёзных осложнений, кровотечение в мозг, грудную клетку или брюшную полость, может привести к симптомам шока, настороженности (нежелание прикасаться к животу), кровяного кашля или неврологическим симптомам, таким как головная боль, односторонняя слабость, изменения зрения или потеря равновесия.
• Боль в суставах и мышцах
• Сильные головные боли
• Чувство головокружения или слабости

Важно отметить, что химиотерапия является лишь одной из потенциальных причин низкого уровня тромбоцитов во время лечения рака другими средствами, такими как опухоли, распространяющиеся на костный мозг, или даже антитела, которые ваше собственное тело может вырабатывать против ваших тромбоцитов, также потенциально могут способствовать этому.

Диагностика тромбоцитопении

Ваш врач паллиативной помощи назначит общий анализ крови (CBC) до и после химиотерапии, чтобы проверить, есть ли у вас низкий уровень тромбоцитов.

Нормальный диапазон

• Нормальное количество тромбоцитов обычно определяется как наличие от 150 000 до 450 000 тромбоцитов на кубический миллиметр крови.
• Уровень ниже 130 000–150 000 считается аномальным или тромбоцитопенией.

Анамнез или история заболевания

Сбор анамнеза помогает врачу выявить этиологию тромбоцитопении.

• Пациенты с уровнем тромбоцитов более 50 × 10⁹/л редко имеют симптомы.
• У пациентов с тромбоцитопенией меньше 20 × 10⁹/л наиболее вероятно может возникнуть спонтанное кровотечение.

При сборе анамнеза врачу важно уточнить:

• Наличие признаков кровотечений в анамнезе (петехии, геморрагические кровотечения, кровотечения из дёсен, носовое кровотечение)
• Характер и продолжительность предыдущей противоопухолевой терапии (лучевая терапия или вид лекарственной терапии, количество курсов, дата последнего курса, наименование противоопухолевых препаратов)
• Наличие в анамнезе инфекционного заболевания (в частности ВИЧ) или потенциального контакта с инфекционными больными
• Список лекарственных препаратов, кроме противоопухолевых, которые пациент получает по назначению других специалистов или самостоятельно
• Наличие в анамнезе терапии гепарином
• Вероятность дефицита питательных веществ
• Наличие в семейном анамнезе тромбоцитопении или нарушений свертываемости крови
• Наличие аутоиммунных заболеваний в анамнезе, ранее проведённых хирургических вмешательств, гемотрансфузий, трансплантации костного мозга.

Лабораторные показатели при тромбоцитопении

1. Расширенный общий анализ крови (с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, количества ретикулоцитов, количества тромбоцитов, количества лейкоцитов с дифференциальным подсчётом лейкоцитарной формулы и СОЭ)
2. При первичном исследовании и дифференциальной диагностике обязательен оптический подсчёт в мазках крови: лейкоцитарной формулы
3. Дополнительно возможно проведение морфологического исследования эритроцитов (шизоциты по ТМА), лейкоцитов (патологическая зернистость нейтрофилов при инфекциях, MDS, лейкозах и специфические включения в лейкоцитах при MYH9-синдроме), тромбоцитов
4. Коагулограмма (фибриноген, АЧТВ, ПВ, тромбинное время)
5. D-димер
6. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, билирубин общий, связанный (конъюгированный) и свободный (неконъюгированный), щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, ЛДГ, сывороточное железо, ферритин, глюкоза);
7. Общий анализ мочи
8. Исследование в крови фолиевой кислоты и содержания В12 (по показаниям)
9. Биопсия костного мозга не является рутинным методом диагностики тромбоцитопении и должна выполняться при условии исключения других причин тромбоцитопении.

Физикальный осмотр пациента

• Осмотр кожи и других участков кровотечений, а также пальпация печени, селезёнки и лимфатических узлов
• Для кровотечения, вызванного тромбоцитопенией, характерна появление петехий, непальпируемой пурпуры и экхимоза

Оценка уровня тромбоцитопении

• В большинстве случаев уровень тромбоцитов выше 50 000 не связан с какими-либо серьёзными проблемами.
• Уровень от 10 000 до 20 000 иногда может вызвать кровотечение, но чаще показатели могут снизиться до 10 000 или ниже, прежде чем вызвать значительное кровотечение.
• Обычно лечат уровни ниже 10 000 (чаще всего с помощью переливания тромбоцитов), но также можно лечить уровни ниже 20 000, особенно если это связано с лихорадкой.
• Тем, кто проходит химиотерапию, уровни даже от 50 000 до 100 000 могут привести к задержке химиотерапии, то есть переносу следующего цикла химиотерапии

Причины тромбоцитопении во время лечения рака

• Наиболее распространённой причиной тромбоцитопении у людей с раком является подавление костного мозга, связанное с химиотерапией. Химиотерапия уничтожает быстро делящиеся клетки, например клетки костного мозга, которые становятся тромбоцитами. Обычно это временно.
• Помимо тромбоцитопении, подавление костного мозга в результате химиотерапии может привести к низкому уровню эритроцитов (анемия, вызванная химиотерапией) и низкому уровню лейкоцитов, известных как нейтрофилы (нейтропения, вызванная химиотерапией), которые защищают от бактерий и инфекции.

Химиотерапевтические препараты

Многие химиотерапевтические препараты не влияют на уровень тромбоцитов настолько, чтобы требовать лечения, но некоторые препараты гораздо чаще, чем другие, снижают их количество.

Лекарства, которые обычно ассоциируются с тромбоцитопенией, включают:

• Препараты на основе платины, такие как параплатин (карбоплатин) и платинол (цисплатин)
• Гемзар (гемцитабин)
• Паклитаксел

Как долго держатся низкие показатели?

• Тромбоцитопения, связанная с химиотерапией, часто является кратковременной проблемой. Уровень тромбоцитов начинает падать примерно через неделю после сеанса химиотерапии и достигает минимального уровня примерно через 14 дней после инфузии.
• Тромбоциты в крови живут примерно восемь-десять дней и быстро восполняются. Когда уровни низкие, они чаще всего возвращаются к норме примерно через 28–35 дней (если не проводится другая химиотерапия), но может потребоваться до 60 дней, чтобы достичь уровня до лечения.

Другие причины тромбоцитопении

Существует несколько причин, почему количество тромбоцитов может быть ниже у людей с раком помимо химиотерапии. Они могут включать:

• Иммунная тромбоцитопения (ИТП): иммунная тромбоцитопения возникает, когда организм вырабатывает антитела против собственных тромбоцитов. Чаще всего встречается при таких онкологических заболеваниях, как болезнь Ходжкина (лимфома Ходжкина) и хронический лимфолейкоз.
• Инфекции: особенно вирусные инфекции
• Другие лекарства, которые могут вызвать низкий уровень тромбоцитов: такие как антибиотик ванкомицин и противовирусные препараты.
• Опухоль распространилась на костный мозг: чаще всего это лимфомы, рак молочной железы и рак лёгких
• Тромботическая микроангиопатия: состояние, при котором повреждается внутренняя оболочка кровеносных сосудов, иногда возникает при химиотерапевтических препаратах, таких как митомицин С и гемцитабин.

Лечение тромбоцитопении

• Способы коррекции тромбоцитопении определяются причиной её возникновения. Прежде чем начать лечение тромбоцитопении, необходимо исключить любые другие её причины.
• Основным фокусом внимания для онкологов является тромбоцитопения, индуцированная противоопухолевой лекарственной терапией (постцитостатическая тромбоцитопения) и поражение костного мозга.
• Важно сначала определить причину вашей тромбоцитопении, так как низкий уровень тромбоцитов может быть вызван различными причинами, которые лечатся по-разному.

В зависимости от уровня ваших тромбоцитов и наличия симптомов, ваш врач может порекомендовать лечение для повышения количества тромбоцитов. Опции включают:

Переливание тромбоцитарной массы

Переливание тромбоцитов является самым распространённым методом лечения тромбоцитопении, особенно кратковременной тромбоцитопении, связанной с химиотерапевтическими препаратами.

• Переливание крови можно использовать как терапию (для повышения количества тромбоцитов у тех, у кого есть активное кровотечение) или как профилактическое средство (для тех, у кого низкий или ожидаемый низкий уровень тромбоцитов, но нет кровотечения).
• Этот тип лечения считается временным, так как тромбоциты после переливания сохраняются лишь около трёх дней.
• Наиболее распространённым побочным эффектом является временное повышение температуры. Редкие побочные эффекты могут включать реакции на переливание крови или передачу инфекций, таких как гепатит.

Переливание тромбоцитов в настоящее время является основным методом лечения ПЦТ. Однако переливание тромбоцитов обеспечивает лишь кратковременное улучшение. Оно связано с риском инфицирования и других трансфузионных реакций, и у некоторых пациентов может развиться рефрактерность к этой процедуре.

Несмотря на отсутствие проспективных исследований, профилактическое переливание тромбоцитов является непрактичным для рутинного поддержания количества тромбоцитов во время курсов химиотерапии.

Основные показания к переливанию тромбоцитов:

• Необходимость инвазивных процедур (установка центрального венозного катетера, люмбальная пункция, объёмное хирургическое вмешательство);
• Наличие геморрагического синдрома 3 степени или выше по классификации ВОЗ, включая пациентов с тромбоцитопенией < 50 × 10⁹ /л) и/или тяжёлой тромбоцитопенией (< 10 × 10⁹ /л), а именно:
  • Мелена.
  • Рвота с кровью.
  • Кровохарканье.
  • Гематурия, включая непрерывное кровотечение без свертывания крови.
  • Аномальные маточные кровотечения.
  • Испражнения с кровью.
  • Носовое кровотечение.
  • Ротоглоточное кровотечение.
  • Кровотечения после инвазивных вмешательств, мышечно-суставные кровоизлияния или кровоизлияния в мягкие ткани.

Отсрочка химиотерапии

Иногда может потребоваться отсрочка химиотерапии или корректировка дозы.

Препараты, которые стимулируют образование тромбоцитов

Иногда используются лекарства, чтобы стимулировать костный мозг производить больше тромбоцитов, хотя они редко применяются у людей с тромбоцитопенией вследствие химиотерапии и в настоящее время мало доказательств для их рутинного использования.

Наиболее часто используется препарат Neumaga (опрелвекин), хотя иногда применяются препараты Nplate (ромиплостим) и Promacta (эльтромбопаг), хотя они одобрены для низкого уровня тромбоцитов при аутоиммунных заболеваниях.

Клинические испытания

В настоящее время не существует крупных, хорошо спланированных клинических исследований по применению агонистов рецепторов тромбопоэтина при солидных опухолях. Тем не менее, несколько исследований показали потенциальное значение использования элтромбопага и ромиплостима для коррекции постцитостатической тромбоцитопении.

Дополнительное и альтернативное лечение

• В настоящее время не существует альтернативных методов лечения или диетических добавок, которые значительно улучшали бы количество тромбоцитов. Тем не менее, такие витамины, как витамин B12 и фолат, а также минералы, такие как железо, необходимы для производства здоровых тромбоцитов.
• Соблюдение здоровой диеты, богатой этими питательными веществами, важно для восстановления количества тромбоцитов после химиотерапии.
• Большинство онкологов считают, что использование диетических источников этих и других питательных веществ является правильным подходом, так как некоторые витамины и минералы могут мешать химиотерапии.

Лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

Основным принципом лечения ГИТ является применение антикоагулянтной терапии, не содержащей гепарин:

• Фондапаринукс натрия 5 мг п/к 1 раз в день до восстановления уровня тромбоцитов
• Апиксабан 10 мг 2 раза в день, 7 дней, далее 5 мг 2 раза в день до восстановления уровня тромбоцитов
• Ривароксабан 15 мг 2 раза в день, 3 недели, далее 20 мг 1 раз в день до восстановления уровня тромбоцитов.

При наличии тромбозов – продолжительность терапии согласно рекомендациям по лечению тромботических осложнений.

Для принятия решения о начале терапии ГИТ получение лабораторного подтверждения не требуется. Переливание тромбоцитарных сред при ГИТ в целом противопоказано и возможно только по жизненным показаниям.

Источники

1. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: literature review, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9877263/
2. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9152964/
3. Chemotherapy-induced thrombocytopenia and platelet transfusion in patients with diffuse large B-cell lymphoma, https://tcr.amegroups.org/article/view/36369/html