Вальпроат натрия (Sodium valproate)

Фармакологическая группа: Противоэпилептические средства. Основное фармакологическое действие: Точный механизм действия в настоящее время неизвестен, однако считается, что препарат усиливает тормозное действие ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) через влияние на её метаболизм или синтез. Препарат также стабилизирует нейрональные мембраны, что помогает контролировать различные формы эпилептической активности.

Доступные формы выпуска

• Стандартное высвобождение (Standard-release):
  • Epilim®: таблетки, которые можно разжевывать (100 мг); таблетки (200 мг, 500 мг); жидкость без сахара и сироп (200 мг/5 мл); порошок для инъекций (флаконы по 400 мг с растворителем).
  • Генерические препараты: таблетки и жидкость, а также растворы для инъекций (300 мг/3 мл и 400 мг/4 мл в ампулах).
• Модифицированное высвобождение (Modified-release):
  • Epilim Chrono® и Epival CR®: таблетки по 200 мг, 300 мг и 500 мг.
  • Epilim Chronosphere®: гранулы в саше от 50 мг до 1000 мг.
  • Episenta®: капсулы (150 мг, 300 мг) и гранулы (500 мг, 1000 мг).

Показания

• Все формы эпилепсии.
• ✢Нейропатическая боль (использование вне инструкции).
• ✢Менеджмент статусных судорог.
• ✢Контроль судорог с помощью непрерывной подкожной инфузии (CSCI).

Противопоказания и предупреждения

• Противопоказания: острые заболевания печени; личная или семейная история тяжёлой дисфункции печени; порфирия; дефекты цикла мочевины (риск гипераммониемии); беременность и использование женщинами детородного возраста (из-за высокого тератогенного риска).
• Дисфункция печени: редкое, но тяжёлое осложнение, которое обычно возникает в течение первых 6 месяцев терапии. Необходимо контролировать функции печени, общий анализ крови и протромбиновое время перед началом и периодически во время лечения.
• Симптомы для отмены: пациенты должны немедленно сообщить о боли в животе, астении, анорексии, рвоте или отёках, так как это может указывать на поражение печени.
• Панкреатит: сообщалось о редких летальных случаях; при появлении острой боли в животе терапию следует пересмотреть.
• Гематология: часто возникает тромбоцитопения; рекомендуется проверка показателей крови перед операциями или при появлении спонтанных синяков.
• Отмена: прекращение лечения должно быть постепенным и проводиться под наблюдением специалиста.

Побочные эффекты

• Очень часто (≥10%): тошнота, тремор.
• Часто: агрессия, ажитация, сонливость, нарушение памяти, головная боль, нистагм, временная алопеция (рост волос начинается в течение 6 месяцев), увеличение веса, гипонатриемия.
• Нечасто: атаксия, кома, энцефалопатия, панкреатит, лейкопения, периферические отёки.
• Редко: анемия, гипераммониемия, гипотиреоз, ожирение, синдром Стивенса-Джонсона, васкулит.

Лекарственное взаимодействие

• Карбамазепин: вальпроат может усиливать его токсические эффекты; уровень вальпроата в плазме может снижаться.
• Карбапенемы: значительное снижение концентрации вальпроата, что иногда приводит к судорогам.
• Ламотриджин: вальпроат тормозит его метаболизм, что резко повышает риск токсичности ламотриджина.
• Бензодиазепины: вальпроат вытесняет диазепам из связи с белками и подавляет метаболизм лоразепама (необходима снижения дозы лоразепама на 50%).
• Фенобарбитал и фенитоин: риск повышения их токсичности через ингибирование метаболизма вальпроатом.
• Салицилаты: не следует использовать одновременно, так как они имеют общий путь метаболизма.

Дозировка

• Эпилепсия (перорально): начально 600 мг в сутки (одной дозой или разделённой на две); увеличение на 150–300 мг каждые 3 дня до достижения контроля (макс. 2500 мг).
• Эпилепсия (внутривенно): начально 10 мг/кг (обычно 400–800 мг) болюсно за 3–5 минут, далее поддерживающая инфузия или инъекции.
• ✢Нейропатическая боль: начально 150–200 мг (формы с модифицированным высвобождением) на ночь, с постепенным увеличением каждые 3 дня.
• ✢Статус судорог: рекомендованная доза 40 мг/кг (макс. 3000 мг) в инфузии в течение 5 минут.

Корректировка дозы

• Почечная недостаточность: может потребоваться снижение дозы; ориентироваться следует на клиническое состояние, так как измерение плазменной концентрации может быть обманчивым из-за изменений связывания с белками.
• Печёночная недостаточность: избегать использования из-за риска гепатотоксичности.

Фармакология и дополнительная информация

Вальпроат хорошо всасывается в ЖКТ и метаболизируется преимущественно путём глюкуронирования (изоформы UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7) и митохондриального бета-окисления. Менее 3% дозы выводится в неизменённом виде. Терапевтический диапазон обычно составляет 40–100 мг/л, однако связь между уровнем в крови и эффектом слабая. Внимание: препарат может давать ложноположительные результаты тестов мочи на кетоны.