Тошнота и рвота

Тошнота и рвота — это два отдельных симптома, которые могут возникать одновременно или независимо друг от друга, и каждый из них может быть изнуряющим.

Распространённость этих симптомов составляет

• до 70% у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями
• до 50% у пациентов с терминальными стадиями незлокачественных заболеваний,
• от 48% у пациентов с сердечной недостаточностью до 33% у пациентов с почечной недостаточностью.

Высокая распространённость и связанная с этим высокая симптоматическая нагрузка снижают качество жизни при злокачественных и незлокачественных заболеваниях на поздней стадии, ограничивающих продолжительность жизни, что хорошо известно практикующим врачам паллиативной медицины.

Хаслер и Чей определяют тошноту как «неприятное безболезненное субъективное ощущение, что вскоре произойдёт рвота».

Это определение передаёт представление о том, что тошнота — это ощущение беспокойства или дискомфорта, указывающее на неминуемое непроизвольное извержение содержимого желудка.

В отличие от этого, рвота — это непроизвольная рефлекторная реакция, приводящая к фактическому извержению содержимого желудка посредством координации ряда взаимодействий, которые вызывают сокращение диафрагмы и мышц брюшной полости с целью изгнания содержимого желудка (см. рисунок 1).

Патофизиология, причины и обследование тошноты и рвоты

Рациональное применение знаний о патофизиологии тошноты и рвоты является обязательным для формирования понимания причин этих состояний, развития симптомов и процессов, участвующих в их лечении.

Эметогенный (вызывающий рвоту или тошноту) путь получает сигналы от множества физиологических и патологических стимулов в зависимости от причины симптомов.

• Стимулы в крови могут передаваться через хеморецепторную триггерную зону (CTZ), которая расположена в стволе мозга, в области продолговатого мозга, называемой area postrema.
• Area postrema не защищена гематоэнцефалическим барьером, что позволяет CTZ обнаруживать токсические вещества в крови и спинномозговой жидкости и стимулировать рвотный центр мозга, также расположенный в стволе мозга, для инициации рвотных действий.
• Стимулы также могут передаваться через специфические пути нервной системы (центральные, периферические или вестибулярные) к рвотному центру, где они интегрируются, что приводит к координации работы желудочно-кишечных, дыхательных и брюшных мышц, вызывая неприятные ощущения или фактическое выведение содержимого желудка (см. рисунок 2).2–4,8

При необходимости следует проводить обследование для выявления первопричины, начиная с тщательного сбора анамнеза и диагностической визуализации, направленной на установление диагноза: например, рентгенография (для исключения каловой нагрузки) или КТ (для диагностики и выявления переходной точки при подозрении на кишечную непроходимость).

Однако для исключения других причин, включая лекарственные препараты, также показан тщательный обзор медикаментов и истории лечения.

Клиническое лечение

Тошнота и рвота часто встречаются у людей с заболеваниями, ограничивающими продолжительность жизни, а также у пациентов, приближающихся к концу жизни.

Фармакологическое лечение: этиологические рекомендации против эмпирического подхода

Существует два основных подхода к выбору противорвотных средств:

• выбор препарата на основе этиологии/рекомендаций для устранения основной причины (например, метоклопрамид при желудочном стазе)
• случайный выбор препарата без учёта основной причины (эмпирический подход).

Хотя оба подхода основаны на слабых доказательствах, единого мнения о том, какой из них наиболее эффективен у пациентов с прогрессирующим раком, не существует, особенно с учётом многофакторной этиологии.

Доказательства того, что подход на основе клинических рекомендаций позволяет контролировать рвоту у 70–84 % пациентов в течение 48 часов, получены в нерандомизированных, неконтролируемых исследованиях; соответствующие показатели для тошноты находятся в аналогичном диапазоне 70–82 %.7–9

В то же время доказательства в пользу эмпирического подхода получены в рандомизированных исследованиях, где общий контроль рвоты составлял 24–92 %.2,10
На момент публикации этой статьи австралийская организация Palliative Care Clinical Studies Collaborative (PaCCSC) проводит прямую сравнительную оценку обоих подходов, сравнивая рандомизированный, открытый, основанный на клинических рекомендациях подход с применением одного препарата — галоперидола.11

Обзор распространённых противорвотных средств

Прокинетики. Метоклопрамид и домперидон

Открытый более 50 лет назад, метоклопрамид является антагонистом дофаминовых рецепторов типа 2 (D2) и остаётся одним из наиболее широко применяемых противорвотных средств.

Он действует за счёт повышения моторики желудка посредством высвобождения ацетилхолина, поэтому существует теоретический риск того, что антихолинергические средства — препараты, блокирующие высвобождение ацетилхолина, — могут противодействовать периферической моторике.

Хотя метоклопрамид воздействует как на хеморецепторную триггерную зону (ХТЗ), так и периферически, домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, действует только на периферические дофаминовые рецепторы, что снижает вероятность экстрапирамидных реакций.

Клиническое лечение

Церебральные

• Злокачественные новообразования (I°/2°)
• Отёк мозга • Повышенное внутричерепное давление
• Тревожность • Ожидание • Химические или лекарственно-обусловленные причины
• Наркотическая зависимость
• Гиперкальциемия • Химиотерапия
• Опиоиды

Связанные с движением

• Заболевания, связанные с движением
• Гастропарез • Желудочные
• Желудочный стаз • Кишечная непроходимость
• Запор
• Гепатомегалия
• Асцит
• Гастрит (лучевая терапия, лекарственные средства)
• Метастазы в печени

Кора головного мозга

• Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
• Рецепторы давления • Хеморецепторная триггерная зона (ХТЗ)
• Дофамин
• Серотонин

Желудочно-кишечный тракт

• Дофамин
• Серотонин
• Механорецепторы • Вестибулярное ядро
• Гистамин

Патофизиология тошноты и рвоты

• Как метоклопрамид, так и домперидон следует назначать в наименьших эффективных дозах и на как можно более короткий срок, чтобы минимизировать риск экстрапирамидных побочных эффектов, включая мышечные спазмы головы и шеи, позднюю дискинезию при применении первого препарата, а также сердечные побочные эффекты, включая удлинение интервала QT (аномалия, выявляемая при электрокардиограмме и указывающая на нарушение проводимости сердца), при применении последнего.
• Хотя стимуляция мышц желудочно-кишечного тракта полезна при стазе или замедленном опорожнении желудка, следует соблюдать осторожность в ситуациях, когда сокращения мышц могут быть вредны, например при кишечной непроходимости и желудочно-кишечном кровотечении.
• Независимо от того, вводятся ли прокинетики перорально, внутривенно или подкожно, данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) у пациентов с прогрессирующими заболеваниями остаются ограниченными и противоречивыми; Bruera et al. выявили доказательства пользы,14 тогда как Hardy et al. не обнаружили доказательной пользы прокинетиков по сравнению с плацебо.
• В 2013 году был заказан обзор Cochrane по применению прокинетиков при «хронической тошноте у взрослых пациентов паллиативной помощи с прогрессирующим раком».
• Однако на данный момент он был отозван.

Галоперидол

Галоперидол — фенотиазиновый антипсихотический препарат из группы бутирофенонов, чистый антагонист D2-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне (ХТЗ).2,4,8 Он является субстратом цитохрома CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами ферментов, такими как карбамазепин.

• Было показано, что он снижает уровни карбамазепина, что потенциально увеличивает риск судорожной активности.17,18
• Чаще галоперидол вызывает экстрапирамидные симптомы и удлинение интервала QT и может ухудшать течение узкоугольной глаукомы вследствие антихолинергических побочных эффектов.
• У пациентов с кишечной непроходимостью, при которой прокинетическая активность может быть вредной, галоперидол может быть эффективным.
• В обзоре Cochrane, проведённом Перкинсом и Дорманом в 2009 году,19 не было выявлено ни одного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором изучалось применение галоперидола в паллиативной медицине; в обзоре 2015 года было найдено одно РКИ, в котором изучалось применение геля галоперидола, однако результаты этого исследования не позволили сделать однозначные выводы об эффективности геля в данной группе пациентов.
• Галоперидол может применяться в низких дозах, что снижает риск инсульта, связанного с антипсихотическими препаратами, перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Левомепромазин

Левомепромазин (метотримепразин) относится к группе фенотиазиновых нейролептических антипсихотических препаратов и является блокатором рецепторов D2, гистамина типа 1 (H1), мускаринового ацетилхолина (mACh) и 5-гидрокситриптамина типа 2 (5HT2).

Биодоступность после приёма составляет 50–60 %, преимущественно метаболизируется в печени, биологический период полувыведения составляет около 20 часов, выводится из организма в виде метаболитов с калом и мочой.

При пероральном и подкожном введении его побочные эффекты, заслуживающие внимания, обусловлены широким спектром рецепторной активности и включают седативный эффект, сонливость, гипотензию, антихолинергические эффекты (сухость во рту, синусовая тахикардия, ночные поты) и потенциальное удлинение интервала QT.

Циклизин

Антагонист H1-рецепторов в продолговатом мозге, вестибулярном ядре и ХТЗ, циклизин является основным гистаминергическим противорвотным препаратом, применяемым в настоящее время.

• Благодаря своим антисекреторным свойствам, которые считаются полезными при лечении кишечной непроходимости, а также вестибулярному и центральному действию, циклизин рекомендуется применять при церебральных заболеваниях и морской болезни; однако из-за отсутствия рандомизированных контролируемых исследований доказательства его эффективности ограничиваются результатами одного неконтролируемого исследования, проведённого в условиях паллиативной помощи.
• Побочные эффекты связаны с антихолинергическим действием препарата.

Гиосцин

• Блокируя mACh-рецепторы, гиосцина бутилбромид и гиосцина гидробромид вызывают расслабление гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, что уменьшает секрецию при лечении кишечной непроходимости.
• Однако отсутствуют РКИ, регламентирующие их применение для лечения тошноты в условиях паллиативной помощи.

Ондансетрон

• Первый из разработанных антагонистов 5HT3, ондансетрон воздействует как на центральные, так и на периферические рецепторы.
• Доказательства его эффективности при тошноте и рвоте, вызванных послеоперационным периодом, химиотерапией и лучевой терапией, были получены в двойных слепых РКИ.
• Применение ондансетрона у пациентов с заболеваниями, ограничивающими продолжительность жизни, основано на этих РКИ, однако следует учитывать побочный эффект дозозависимого удлинения интервала QT, а также ограничение его использования в паллиативной медицине из-за побочного эффекта в виде запоров.

Кортикостероиды

Рандомизированных контролируемых исследований, регулирующих применение кортикостероидов у пациентов с заболеваниями, ограничивающими продолжительность жизни, не существует, за исключением их использования для:

• уменьшения симптомов злокачественной кишечной непроходимости (ЗКН);
• снижения внутричерепного давления с целью уменьшения отёка мозга и облегчения проведения химиотерапии.
• В связи с негативными эффектами стероидов рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу и проводить постепенное снижение дозировки.

Октреотид

Октреотид применяется у пациентов с МБО для контроля секреции, особенно при сильной рвоте, путем блокирования рецепторов соматостатина в желудочно-кишечном тракте, с использованием доз, титруемых от 100 мкг, вводимых подкожно.

К его заметным побочным эффектам относятся местное раздражение кожи и боль, спазмы желудочно-кишечного тракта и удлинение интервала QT.

РКИ по применению октреотида для лечения кишечной непроходимости не дали однозначных результатов.

Апрепитант

Апрепитант, агонист рецепторов NK1 (нейрокинина типа 1), зарегистрирован в 2003 году для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV), ингибирует высвобождение вещества P в центральной и периферической нервной системе.

В настоящее время он широко используется для уменьшения острой и отсроченной CINV.22

Метаболизируется в печени, может взаимодействовать с другими препаратами, индуцирующими ферменты печени; однако, согласно систематическому обзору dos Santos et al, побочными эффектами являются усталость и икота.

Каннабиноиды

Нет данных РКИ по применению этих препаратов у пациентов с тошнотой и рвотой в паллиативной медицине. Однако данные систематического обзора Bagshaw и Hagen не дали однозначных выводов о эффективности каннабиноидов для облегчения рвоты.

Как метоклопрамид, так и домперидон следует назначать в наименьшей эффективной дозе на как можно более короткий срок.

Галоперидол является субстратом цитохрома CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении с индуктором ферментов.

Галоперидол можно применять в низких дозах, что снижает риск инсульта, связанного с антипсихотическими препаратами.

Апрепитант, разрешенный для применения при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией (CINV), является препаратом выбора для лечения как острой, так и отсроченной CINV.

References

1. solano Jp, gomes B, higginson ir. a comparison of symptom prevalence in far advanced cancer, aiDs, heart disease, chronic obstructive pulmonary disease and renal disease. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 58–69.
2. glare p, miller J, nikolova t, tickoo r. treating nausea and vomiting in palliative care: a review. Clin Interv Aging 2011; 6: 243–59.
3. harris Dg. nausea and vomiting in advanced cancer. Br Med Bull 2010; 96: 175–85.
4. Collis e, mather h. nausea and vomiting in palliative care. BMJ 2015; 351: h6249.
5. hasler wl, Chey wD. nausea and vomiting. Gastroenterology 2003; 125: 1860–7.
6. gordon p, legrand sB, walsh D. nausea and vomiting in advanced cancer. Eur J of Pharmacol 2014; 722: 187–191.
7. stephenson J, Davies a. an assessment of aetiology-based guidelines for the management of nausea and vomiting in patients with advanced cancer. Support Care Cancer 2006; 14: 348–353.
8. twycross r, wilcock a, stark toller C (eds). Symptom management in advanced cancer, 4th edn. nottingham: palliativedrugs.com ltd, 2009.
9. Bentley a, Boyd K. Use of clinical pictures in the management of nausea and vomiting: a prospective audit. Palliat Med 2001; 15: 247–53.
10. mystakidou K, Befon s, liossi C, vlachos l. Comparison of the efficacy and safety of tropisetron, metoclopramide, and chlorpromazine in the treatment of emesis associated with far advanced cancer. Cancer 1998; 83: 1214–23.