Талидомид

Показания

Множественная миелома (при одновременном применении с дексаметазоном),

• кожные проявления лепроматоза (узловатая эритема),
• синдром «трансплантат против хозяина» (РТПХ),
• рецидивирующий афтозный стоматит при ВИЧ-инфекции и заболеваниях соединительной ткани (синдром Бехчета),
• паранеопластическая потливость, паранеопластический и уремический зуд,
• кахексия при ВИЧ-инфекции и раке, неукротимые желудочно-кишечные кровотечения,
• неукротимая диарея, вызванная иринотеканом,
• дискоидная красная волчанка,
• ревматоидный артрит,
• профилактика отторжения трансплантата

Противопоказания:

• Поскольку талидомид вызывает тяжёлые врождённые аномалии (отсутствие или укорочение конечностей), он противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, если не применяются строгие меры контрацепции.
• Лечение не следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов < 750/мм3.

Фармакология

• Талидомид — это иммуномодулятор с антицитокиновыми, антиинтегриновыми и антиангиогенными свойствами.4,5 Он был выведен из применения как небабритуратный снотворный препарат с противорвотными свойствами в начале 1960-х годов после того, как стало очевидно, что он является тератогенным.6 Впоследствии было обнаружено, что он обладает иммуномодулирующими свойствами с потенциалом для лечения различных состояний.7 Однако его применение строго ограничено, и препарат является чрезвычайно дорогим.
• Талидомид подавляет синтез провоспалительного цитокина — фактора некроза опухоли α (ФНО-α) моноцитами,8 а также стимулирует выработку интерлейкина-2 и интерферона-γ (таким образом активируя Т-лимфоциты человека).9 Он также подавляет хемотаксис нейтрофилов и моноцитов.
• Талидомид также обладает антипролиферативной и проапоптотической активностью в опухолевых клетках.

Нежелательные эффекты

• Полный перечень см. у производителя. Периферическая нейропатия лёгкой степени возникает у >80% пациентов, получающих талидомид, а тяжёлая нейропатия — у 3–5%, как правило, после лечения продолжительностью >6 месяцев.
• Частота выше у пожилых пациентов, женщин, а также у пациентов с предшествующей нейропатией или у тех, кто получает нейротоксичную химиотерапию, например винкристин, цисплатин, паклитаксел.
• Как правило, периферическая нейропатия проявляется дистальными парестезиями или дизестезиями с потерей чувствительности или без неё.
• Физикальное обследование может быть нормальным либо выявлять незначительное снижение чувствительности в дистальных отделах конечностей.
• Сила мышц обычно сохранена, однако рефлексы, особенно ахилловы, могут быть снижены или отсутствовать. Эти прогрессирующие симптомы, как правило, начинаются в дистальных отделах нижних конечностей и распространяются проксимально, а затем на верхние конечности (30).
• Хотя некоторые исследования выявили связь между кумулятивной дозой и развитием нейропатии,31 другие такой связи не обнаружили.
• Исследования нервной проводимости обычно показывают картину, соответствующую сенсорной аксональной нейропатии.
• При развитии симптоматической нейропатии приём талидомида следует прекратить, чтобы снизить вероятность формирования хронической болевой нейропатии.
• Около 80% пациентов отмечают лёгкое снижение моторики кишечника; это может отражать вегетативную дисфункцию и усугублять запор.
• Также может наблюдаться сонливость или седативный эффект, что является основанием для приёма суточной дозы талидомида перед сном.
• Талидомид (и леналидомид) повышают риск венозных тромбоэмболий у пациентов с множественной миеломой, особенно при применении в комбинации с высокими дозами дексаметазона и/или антрациклиновой химиотерапией, поэтому рекомендуется тромбопрофилактика.

Доза и применение

Существует несколько потенциальных вариантов применения талидомида в паллиативной медицине (таблица 1).

• Пациентки, которым назначен талидомид, должны быть проконсультированы относительно необходимости контрацепции, а пациенты-мужчины должны использовать презервативы. Необходимо получить письменное информированное согласие.
• Контрацепцию следует применять в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после его прекращения.
• Рекомендуется регулярное тестирование на беременность на протяжении всего курса терапии. Поскольку талидомид присутствует в сперме мужчин, получающих препарат, даже после вазэктомии необходимо использовать латексный презерватив при половых контактах с женщинами репродуктивного возраста.

Ссылки

1. Calabrese L, Fleischer A. Талидомид: современное и потенциальное клиническое применение. Am J Med 2000;108:487–495.
2. Chen M, Doherty SD, Hsu S. Инновационные способы применения талидомида. Dermatol Clin 2010;28:577–586.
3. Celgene. Инструкция по применению препарата Таломид® (талидомид) (THALPI.013 02/10 CG). Доступно по адресу: http://www.thalomid.com/pdf/Thalomid%20PI%20729 91-10.pdf (доступ от 1 октября 2010 г.).
4. Jacobson J. Талидомид: удивительное возвращение. Expert Opin Pharmacother 2000;1:849–863.
5. De Sanctis JB, Mijares M, Suárez A и др. Фармакологические свойства талидомида и его аналогов. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2010;4:144–148.
6. Marriott JB, Muller G, Dalgleish AG. Талидомид как новый иммунотерапевтический агент. Immunol Today 1999;20:538–540.
7. Peuckmann V, Fisch M, Bruera E. Потенциальные новые применения талидомида: фокус на паллиативной помощи. Drugs 2000;60:273–292.
8. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R, Cohn ZA, Kaplan G. Талидомид селективно подавляет продукцию фактора некроза опухоли альфа стимулированными моноцитами человека. J Exp Med 1991;173:699–703.
9. Corral LG, Kaplan G. Иммуномодуляция аналогами талидомида и талидомидом. Ann Rheum Dis 1999;58(Suppl 1):I107–I113.
10. Hideshima T, Chauhan D, Shima Y и др. Талидомид и его аналоги преодолевают лекарственную резистентность клеток множественной миеломы человека к традиционной терапии. Blood 2000;96:2943–2950.
11. Radomsky S, Levin N. Талидомид. Dermatol Clin 2001;19:87–103.