Метадон для снятия боли

Метадон, мощный агонист опиоидных рецепторов, имеет множество характеристик, которые делают его полезным для лечения боли, когда показана круглосуточная опиоидная аналгезия.

Хотя он доступен в течение десятилетий, его использование вновь вызвало интерес благодаря низкой стоимости, неактивным метаболитам и множеству путей введения.

Фармакология.

В отличие от морфина, метадон является рацемической смесью; один стереоизомер действует как антагонист NMDA-рецепторов, другой – как агонист мю-опиоидных рецепторов.

NMDA-механизм играет важную роль в предотвращении опиоидной толерантности, потенцировании опиоидных эффектов и является теоретической основой для его использования при нейропатических болевых синдромах, хотя последнее впечатление в значительной мере анекдотично.

• Метадон обладает высокой липофильностью, быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и начинает действовать. Он имеет большой начальный объем распределения с медленным высвобождением из тканей. Пероральная биодоступность высокая, ~80%.
• В отличие от морфина, он не имеет активных метаболитов, и биотрансформация в активное соединение не требуется. Основной путь метаболизма — печеночный с значительным выведением с калом; почечное выведение может быть усилено путем подкисления мочи (pH <6,0).
• В отличие от морфина, у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется, поскольку он не имеет активных метаболитов. Он также гораздо дешевле других опиоидов, включая морфин.

Фармакология.

• Метадон является липофильным веществом, поэтому для образования тканевых запасов, поддерживающих уровень в сыворотке крови, требуется время. Существуют большие межиндивидуальные вариации того, сколько времени это занимает. После однократной дозы наступает короткая фаза распределения (связанная с острым обезболивающим эффектом) с периодом полувыведения 2-3 часа и фазой медленного выведения (период полувыведения 15-60 часов). Преимущественно назначается как опиоид длительного действия по расписанию.
• Дозирование должно учитывать накопление препарата в течение дней.
• Именно это накопление является причиной большинства терапевтических ошибок, на самом деле титрование дозы не рекомендуется в течение как минимум 4-7 дней.
• Метаболиты печени неактивны; поэтому при почечной недостаточности снижение дозы не требуется. После достижения стационарного состояния примерно две трети пациентов получают адекватное обезболивание при дозировке дважды в день.
• Некоторым может потребоваться дозировка трижды в день. Все чаще некоторые клиницисты даже назначают метадон один раз в день пожилым пациентам или с когнитивными нарушениями. Наименьшая таблетка метадона содержит 5 мг, но в отличие от большинства других опиоидов длительного действия, при желании можно разделить метадон наполовину и начать с 2,5 мг.
• Его можно приобрести в дозах меньше 2,5 мг (например, даже 1 мг) в виде раствора.
• Примечание: некоторые препараты изменяют метаболизм метадона, поэтому необходимо тщательно контролировать лекарственное взаимодействие. Рекомендуется тесное сотрудничество с клиническим фармацевтом.

Существует несколько подходов к началу приема метадона для лечения боли. Все они учитывают длительный период полувыведения препарата, что приводит к его накоплению в течение нескольких дней.

I. Консервативный подход: это гораздо чаще используемый подход.

1. Начните прием фиксированной дозы метадона 2,5 или 5 мг перорально дважды или трижды в день в течение 4-7 дней. Обратите внимание: для пожилых пациентов или пациентов с когнитивными нарушениями следует рассмотреть возможность начала приема один раз в день.
2. Если обезболивание неполное, увеличьте дозу на 50% и продолжайте в течение 4-7 дней.
3. Продолжайте увеличивать дозу каждые 4-7 дней до достижения стабильного облегчения боли.
4. Прорывная боль : используйте альтернативный краткодействующий пероральный опиоид с коротким периодом полувыведения (например, морфин 10 мг) каждые 1 час по назначению врача (PRN) для облегчения прорывной боли и обезболивания во время фазы титрования. Эту дозу также может потребоваться титровать в зависимости от эффективности.

II. Подход с применением нагрузочной дозы: это более рискованный метод, так как может происходить накопление препарата и привести к опиоидной токсичности. В целом, этот подход предназначен для пациентов, которые нуждаются в комфортном уходе/хосписе с коротким прогнозом.

1. Нагрузка: начните пероральный прием метадона как краткодействующего опиоида при необходимости в ответ на обострение боли. Например, 5 мг каждые 4 часа, только по назначению врача.
2. Расчет поддерживающей терапии:
   • На 8-й день рассчитайте общую дозу метадона за последние 24 часа и давайте ее по расписанию, разделенными дозами дважды или трижды в день.
   • Давайте 10% от общей суточной дозы метадона как препарат для профилактики/по необходимости (PRN) каждые 3 часа для облегчения прорывной боли.
   • Поручите пациенту, его семье или команде хосписа звонить вам, если потребуется использовать более 5 прорывных доз в день.
   • Например: если кто-то принял в общей сложности 45 мг метадона на 7-й день, его переведут на 15 мг трижды в день по расписанию с дозой 5 мг каждые 3 часа PRN.

Назначение метадона доступно в таблетированной, жидкой и инъекционной формах; пероральные препараты можно использовать ректально.

• Парентеральные пути включают внутривенное болюсное введение или непрерывную инфузию.
• Любой клиницист может назначать метадон от боли; специальная лицензия требуется только для назначения метадона для лечения зависимости.
• Однако, из-за его уникальной фармакологии и потенциала удлинения интервала QTc, многие считают, что его использование должно быть ограничено теми, кто имеет значительный опыт и знания в управлении метадоном (например, паллиативная помощь, лечение боли или онкологические клиницисты).
• В некоторых юрисдикциях необходимо использовать слова «от боли» в рецепте.
• Его можно дозировать от одного до трех раз в день.
• Обычные дозы на начале приема метадона составляют от 2,5 до 5 мг перорально один-два раза в день

Предостережения.

В отличие от морфина, гидроморфона или оксикодона, метадон имеет удлиненный терминальный период полувыведения до 190 часов.

• Этот период полувыведения не соответствует наблюдаемой продолжительности аналгезии (6-12 часов) после достижения стационарного состояния.
• Такой длительный период полувыведения может привести к повышенному риску седации и угнетения дыхания, особенно у пожилых людей или при быстрой корректировке дозы. Рекомендации по быстрому титрованию других опиоидов не применяются к метадону.
• Учитывая недавние сообщения о том, что высокие дозы метадона могут быть связаны с развитием удлинения интервала QT и torsades de pointes, мониторинг ЭКГ может быть целесообразным при изменении дозирования (в зависимости от продолжительности жизни и целей лечения)

Количество рецептов на метадон увеличилось за последние несколько десятилетий (1).

Это, вероятно, связано с двумя факторами: снижением стоимости по сравнению с другими сильнодействующими опиоидами и фундаментальными научными данными, которые свидетельствуют о том, что метадон может быть особенно полезен для лечения нейропатической боли.

Исторический контекст

• До 1985 года, когда были введены препараты морфина длительного действия, метадон обычно назначали для лечения боли, связанной с раком, поскольку он имел более длительное действие, чем морфин. Однако было признано, что метадон имеет более высокий риск угнетения дыхания из-за накопления препарата при хроническом дозировании – эффект, не связанный с другими опиоидами, для которых не наблюдается накопления препарата при нормальной функции почек.
• До 1990 года существовало распространенное мнение, что опиоиды относительно неэффективны в лечении нейропатической боли. С тех пор появилось понимание того, что опиоиды могут быть эффективной частью лечения нейропатической боли.

Базовые научные данные

Метадон подавляет обратный захват норадреналина и серотонина, подобно многим антидепрессантам, некоторые из которых эффективны против нейропатической боли (например, дулоксетин, венлафаксин). Кроме того, метадон связывается с NMDA-рецептором, известным модулятором нейропатической боли. Наконец, метадон продемонстрировал эффективность на животных моделях нейропатической боли (2).

Данные пациентов. Небольшие контролируемые исследования показали, что метадон может уменьшать нейропатическую боль как у онкологических, так и у неонкологических пациентов (3-6). Нет данных, подтверждающих преимущество метадона перед другими опиоидами при нейропатической боли

Потенциальность

• Важной характеристикой метадона является то, что его видимая потенция, по сравнению с другими опиоидами, изменяется в зависимости от текущего воздействия других опиоидов на пациента.
• Это делает переход с одного опиоида на метадон более опасным и менее надежным.
• Однако опубликованные данные о переходе на метадон значительно вариабельны.
• Поэтому при переходе с одного опиоида на метадон клиницистам крайне важно проконсультироваться с опытным клиницистом (например, специалистом по паллиативной помощи или лечению боли) и клиническим фармацевтом.

Ключевые моменты

• По сравнению с морфином, метадон недорогой, безопасный при почечной недостаточности, обеспечивает более длительное действие и имеет теоретическое преимущество при комплексной боли.
• Из-за длительного и вариабельного периода полувыведения метадон не является идеальным опиоидом, когда требуется быстрая корректировка дозы. Не увеличивайте дозу перорального метадона чаще, чем каждые 4 дня.
• Переход на: другие опиоиды и метадон является сложным и особенно опасным, чем другие опиоиды. Проконсультируйтесь с фармацевтом и специалистом по лечению боли или паллиативной помощи.
• Информация пациента и его семьи важна, поскольку они могут неправильно интерпретировать назначение метадона как такое, что их врачи считают, что пациент имеет расстройство, связанное с употреблением опиоидов.

References

1. Ayonrinde OT, Bridge DT. The rediscovery of methadone for cancer pain management. Med J Austral. 2000; 173:536-40.
2. Bruera E, Sweeney C. Methadone use in cancer patients with pain: a review. J Pall Med. 2002; 5(1):127-38.
3. Bruera E, Palmer J, Bosnjak S, et al. Methadone versus Morphine as a first-line strong opioid for cancer pain: A randomized double-blind study. J Clin Oncol. 2004; 22:185-192.
4. Davies D, DeVlaming D, Haines C. Methadone Analgesia for Children with Advanced Cancer. Pediatr Blood Cancer. 2008; 51:393-397.
5. Fine PG, Portenoy RK, on Evidence AH. Establishing “best practices” for opioid rotation: conclusions of an expert panel. Journal of Pain and Symptom Management. 2009 Sep 1;38(3):418-25.
6. Iribarne C, Dreano Y, Bardou LG, et al. Interaction of methadone with substrates of human hepatic cytochrome P450 3A4. Toxicology. 1997; 117:13-23.
7. Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, et al. Torsade de Pointes associated with very-high-dose methadone. Ann Intern Med. 2002; 137:501-4.
8. Kreutzwiser D, Tawfic QA. Methadone for Pain Management: A Pharmacotherapeutic Review. CNS Drugs. 2020; 34:827–839.
9. McLean S, Twomey F. Methods of rotation from another strong opioid to methadone for the management of cancer pain: A systematic review of the available evidence. Journal of Pain and Symptom Management. 2015; doi:10.1016/j.jpainsymman.2015.02.029.
10. Morley JS, Makin MK. The use of methadone in cancer pain poorly responsive to other opioids. Pain Rev. 1998; 5:51-8.
11. Rowbotham MC. The debate over opioids and neuropathic pain. In: Kalso E, McQuay HJ, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. Opioid Sensitivity of Chronic Noncancer Pain. (Progress in Pain Research and Management, Vol 14). Seattle, WA: IASP Press; 1999: pp 307-317.
12. Roxane Laboraties. (2015). Dolophine (methadone hydrochloride): Highlights of prescribing information.
13. Webster LR, Fine PG. Review and critique of opioid rotation practices and associated risks of toxicity. Pain Medicine. 2012; 13:562-570.