Золедронова кислота

Бисфосфонаты, ранее называвшиеся дифосфонатами, были известны ученым еще в середине XIX века. По одной из версий, впервые эти вещества были синтезированы в 1865 году в Германии Николаем Меншуткиным, российским химиком и другом великого Менделеева. Другие источники утверждают, что к истории причастны немецкий фармацевт Т. Зальцер и энтузиазм студента-химика Г. Байера.

Изначально бисфосфонаты использовались в промышленности — благодаря способности препятствовать оседанию карбоната кальция они предотвращали образование накипи и коррозии.

Проложить этим веществам путь от лабораторий и промышленных предприятий к пациентам помог Герберт Флейш, который по праву считается отцом «терапевтических» бисфосфонатов.

Сегодня мы расскажем вам об одном из самых известных в клинической онкологии бисфосфонатов — золедроновой кислоте. Это вещество стоит на страже целостности и плотности костной ткани.

Что это за зверь?

Золедроновая кислота (она же Зомета, Верокласт, Акласта, Золера, Золерикс, Резорба, Таргезол) — азотсодержащий аналог эндогенного пирофосфата костного матрикса. Является высокоэффективным бисфосфонатом, который избирательно действует на костную ткань.

В 2011 году ASCO ввел термин «Bone-modifying agents» (остеомодифицирующие агенты, или ОМА), который объединил все бисфосфонаты и моноклональное антитело к RANKL

Препарат имеет сложный и до конца не изученный механизм действия. Давайте попробуем разобраться, что происходит в костной ткани в норме, какие изменения вызывают метастазы и как наше вещество не дает опухоли и остеопорозу «съесть» кость.

Ремоделирование костной ткани — это непрерывный естественный процесс, который в норме строго регулируется множеством механизмов и характеризуется слаженной работой остеобластов, остеокластов и их микросреды. Все это напоминает ремонтные работы на дороге: чтобы уложить новый и ровный асфальт, сначала необходимо снять старое покрытие. «Снятие покрытия» с помощью ферментов осуществляют остеокласты — крупные подвижные клетки макрофагального происхождения. Затем другая группа «работников» (мононуклеарные клетки) подготавливает поверхность кости для работы остеобластов, которые, в свою очередь, синтезируют костный матрикс и формируют «новое покрытие».

Интересно, что именно остеобласты через ряд сигнальных молекул заставляют предшественников остеокластов превращаться в активные остеокласты. Большое значение в этой биохимической цепочке имеет известный каскад RANK.

При возникновении костных метастазов гармоничные механизмы «нормального» ремоделирования нарушаются. Помимо непосредственного разрушения костной ткани за счет инвазии, опухолевые клетки изменяют микросреду костной ткани: начинают вырабатываться факторы роста и вещества, стимулирующие остеокласты к еще более активной работе. Так формируются остеолитические метастазы.

Остеобластические метастазы чаще встречаются при раке предстательной железы. Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов (PDGF, ET1, BMP), которые активируют остеобласты. Запускается формирование костной матрицы, обогащенной факторами роста и неколлагеновыми белками, которая становится благоприятной средой для опухолевых клеток. В этой ситуации остеокласты также проявляют активность: разрушая кость, они подготавливают место для дальнейших остеобластических поражений.

Следует сказать, что у онкологических пациентов в целом риск развития остеопороза выше, чем в общей популяции. К снижению минеральной плотности ткани приводят химиотерапия, прием ингибиторов ароматазы, андрогенов и глюкокортикостероидов.

Что делает золедроновая кислота:

• блокирует резорбцию костной ткани остеокластами (вероятно, за счет снижения активности ферментов, участвующих в резорбции, и ингибирования различных элементов RANK-каскада);
• уменьшает ангиогенез, вызывает апоптоз опухолевых клеток;
• препятствует адгезии и инвазии;
• «усиливает» эффект противоопухолевых препаратов.

Благодаря перечисленным эффектам снижаются болевые ощущения, предотвращается развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, уменьшается потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, снижается опухолевая гиперкальциемия.

Существует также радиофармацевтический препарат Резоскан (золедроновая кислота, меченая технецием), который используется для выявления очагов патологической резорбции и участков повышенного метаболизма в костной ткани, но о нем мы сегодня говорить не будем.

Препарат вводится внутривенно капельно в течение 15 минут. Стандартными являются режимы 4 мг каждые 6 месяцев для профилактики остеопороза и 4 мг каждые 4 недели при метастатическом поражении костей (после 3-6 месяцев ежемесячного применения RUSSCO позволяет перейти на введение 1 раз в 3 месяца).

Также существуют бисфосфонаты, предназначенные для перорального приема (например, ибандроновая, алендроновая, клодроновая кислоты), однако осложнения со стороны ЖКТ, низкая комплаентность из-за строгих требований к приему и меньшее количество исследований делают золедроновую кислоту более привлекательной для большинства пациентов. Исключение — малоподвижные пациенты и невозможность проведения в/в инфузий.

Согласно инструкции, показания к применению препарата следующие:

• метастазы в костях при злокачественных солидных опухолях;
• множественная миелома;
• гиперкальциемия, вызванная злокачественными опухолями.

Так получилось, что большинство клинических исследований связано с раком молочной железы. Золедроновая кислота при данной локализации изучалась как в рамках адъювантной терапии, так и при метастатическом процессе.

Попытки добавления золедроновой кислоты к неоадъювантной терапии при РМЖ не увенчались успехом, а в отдельной группе пациентов (моложе 45 лет, с HER- HR+ подтипом опухоли) наблюдалась тенденция к худшей выживаемости и раннему рецидиву.

Знанием каких исследований можно блеснуть в ординаторской при обсуждении золедроновой кислоты:

• ABCSG-12 – у пациенток в пременопаузе с HR+ HER- РМЖ добавление золедроновой кислоты к гормонотерапии снижает риск прогрессирования и риск смерти.
• AZURE (BIG 01/04) – у пациенток с ранним РМЖ (II-III стадии) золедроновая кислота не улучшила безрецидивную выживаемость, но снизила риск переломов; также у пациенток, находящихся в менопаузе более 5 лет, наблюдалось снижение риска прогрессирования за счет появления костных метастазов.
  

  При внимательном изучении результатов клинических исследований вам обязательно встретится термин «костные события» (skeletal-related event, сокращенно SRE), поэтому несколько слов о том, что это такое. Это понятие включает различные осложнения у пациентов с метастазами в костях (боль, переломы, компрессия спинного мозга, необходимость хирургического вмешательства или проведения паллиативной лучевой терапии) и используется как одна из конечных точек для проверки эффективности терапии.

• РКИ без красивого названия – при кастрат-резистентном раке предстательной железы добавление золедроновой кислоты приводило к уменьшению частоты и увеличению времени до появления костных событий;
• CALGB 90202 – исследование о том, почему назначение золедроновой кислоты при гормончувствительном раке предстательной железы — моветон;
• ZEUS – пациенты с неметастатическим раком предстательной железы не получили пользы от добавления золедроновой кислоты;
• ZOOM, OPTIMIZE-2 и CALGB 70604 – касаются режима введения золедроновой кислоты и позволяют рекомендовать менее частое применение (1 раз в 12 недель).

Есть данные, что использование бисфосфонатов при других солидных опухолях также во многом связано с улучшением выживаемости, но достоверной информации по этим локализациям значительно меньше.

Однократное введение золедроновой кислоты рекомендуется также после прекращения терапии деносумабом как профилактика синдрома «рикошетного остеолиза», который характеризуется ускорением резорбции костной ткани и риском переломов позвонков.

Чем опасен?

• Наиболее серьезные нежелательные явления, которых стоит опасаться при применении золедроновой кислоты — остеонекроз (чаще нижней челюсти, но возможны и другие локализации), гипокальциемия, анафилактическая реакция, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и конъюнктивит.
• Очень часто (≥1/10 случаев) развиваются:
• Часто (≥1/100, <1/10 случаев) возникают:
• Реже могут возникать тромбоцитопения, лейкопения, различные неврологические проявления и нарушения ритма, в том числе вызванные гипокальциемией, «размытость» зрения, увеит, боли в животе, диарея, стоматит, сухость во рту, одышка, кашель, зуд, сыпь, снижение артериального давления, острое поражение почек, гематурия, протеинурия, приобретенный синдром Фанкони, реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, электролитные нарушения, реакция в месте введения препарата, увеличение массы тела.
• Подлость этого вещества заключается в том, что нарушения кальциевого обмена и неприятности вроде остеонекроза и атипичных переломов обычно развиваются через несколько лет после начала терапии, когда бдительность врача благополучно «засыпает».

На что следует обратить внимание до начала лечения:

• В идеале необходимо провести денситометрию — оценить минеральную плотность костной ткани (T-показатель ≤ 2 в совокупности с дополнительными факторами риска является показанием для назначения антирезорбтивной терапии).
  • степень риска патологических переломов, компрессии спинного мозга и уровень гиперкальциемии: так как терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения, для экстренных состояний необходимы дополнительные методы лечения;
  • наличие стоматологических проблем (удаление зуба, заболевания пародонта, неудовлетворительная фиксация зубных протезов): с ними стоит разобраться до начала лечения, а также обязательно рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта — это позволит снизить риск таких серьезных осложнений, как остеонекроз челюсти;
  • нарушение функции почек и/или прием нефротоксичных препаратов, а также степень обезвоживания пациента;
  • наличие в анамнезе «аспириновой» бронхиальной астмы (повышается риск бронхоспазма);
  • показатели кальция (общий и в идеале ионизированный) и витамина D (при необходимости — их коррекция для предотвращения выраженных побочных эффектов препарата);
  • последний, но очень важный пункт: обязательно предупредить пациента обо всех симптомах серьезных нежелательных явлений и обсудить порядок действий в случае их возникновения; например, при любых болях в бедре или паховой области необходимо дополнительное обследование для выявления возможного неполного перелома бедренной кости.
  • реакция острой фазы, повышение температуры, гриппоподобный синдром (общее недомогание, озноб, «приливы»);
  • нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, периферические отеки;
  • боль в костях, мышцах и суставах (достаточно неприятный побочный эффект, учитывая показания препарата);
  • нарушение сна, головная боль, парестезии;
  • тошнота, рвота, снижение аппетита, запор;
  • повышенное потоотделение;
  • повышение артериального давления;
  • анемия;
  • астения;
  • конъюнктивит;
  • гипокальциемия;
  • гипофосфатемия (обычно протекает бессимптомно и не требует коррекции).
• Свежий гайдлайн от ASCO
• Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines
• Bone Modifying Agents ESMO slides
• Metastatic bone disease: Pathogenesis and therapeutic options: Up-date on bone metastasis management