Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона — это прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, поражающее мышцы и двигательную активность.

Развивается постепенно, иногда начинаясь с едва заметного тремора одной руки. Хотя тремор рук является самым известным признаком болезни Паркинсона, это заболевание также вызывает ригидность мышц, замедление движений и подергивания.

Симптомы болезни Паркинсона ухудшаются по мере прогрессирования заболевания.

Двигательные симптомы идиопатической болезни Паркинсона (БП) включают брадикинезию (замедленность движений), тремор, мышечную ригидность, нарушение походки и падения. У многих людей эти симптомы развиваются в течение 10–20 лет после начала БП.

При прогрессирующей болезни Паркинсона соотношение риска и пользы от лекарств при БП часто меняется, что требует внесения изменений в лечение.

С целью измерения прогрессирования симптомов болезни Паркинсона и уровня инвалидности применяют классификацию стадий заболевания по M. Hoehn и M. Yahr (1967) [13].

Изначально шкала включала стадии с 1 по 5, впоследствии была добавлена стадия 0, а стадии 1 и 2 расширены (стадии 1,5 и 2,5).

Согласно данной классификации выделяют 6 основных стадий БП.

• Нулевая стадия. При наличии заболевания его проявления ещё отсутствуют.
• Первая стадия. Появляются первые незначительные нарушения, связанные с движением или тремором конечностей с одной стороны тела.
• Стадия 1,5. К нарушениям движения и тремору конечностей с одной стороны добавляются поражения шеи и позвоночника.
• Вторая стадия. Нарушения движения и тремор конечностей с обеих сторон. Внешне это малозаметно. Равновесие не нарушено.
• Стадия 2,5. Наблюдаются лёгкие нарушения движения и тремор конечностей с обеих сторон, которые восстанавливаются после проведения теста на «тянущее усилие» (врач стоит позади человека и просит его сохранить равновесие, когда тянет его назад).
• Третья стадия. Возникает дискомфорт, заболевание лёгкой или средней степени. Появляются выраженные двигательные ограничения, нарушения координации и равновесия. Способность к самообслуживанию сохранена.
• Четвёртая стадия. Тяжёлая инвалидизация, возникает зависимость от других лиц. Больной может ходить или стоять без посторонней помощи, но двигательная активность даётся с трудом. Усиливается боль, координация нестойкая.
• Пятая стадия. Полная утрата двигательных функций. Больной парализован.

Боль

• Почти 85% пациентов с БП сообщают о боли (2). Скелетно-мышечная боль вследствие ограничения подвижности является наиболее часто регистрируемым типом боли. Хотя сравнительных исследований обезболивания при БП нет, НПВП, ацетаминофен, физическая реабилитация и низкие дозы опиоидов обычно применяются в качестве стратегий обезболивания.
• Дистония — это длительное непроизвольное сокращение мышц, которое часто приводит к судорогам стоп, мышечным спазмам и ощущению скручивания мышц. В дополнение к перечисленным выше стратегиям обезболивания могут быть оправданы миорелаксанты скелетных мышц и инъекции ботулинического токсина.
• Нейропатическая боль, которую часто описывают как стреляющую боль или чувствительность к лёгкому прикосновению в пределах дерматома, является менее распространённым типом боли при БП. Габапентин, прегабалин, дулоксетин, венлафаксин и/или интервенционные стратегии (например, стимуляция спинного мозга или блокада нервов) предпочтительнее трициклических антидепрессантов (ТЦА) из-за риска делирия и падений у пациентов с БП.

Нейропсихиатрические симптомы

Примерно 40% пациентов с развернутой болезнью БП испытывают нейропсихиатрические симптомы, чаще всего зрительные галлюцинации. Оценка и лечение в целом аналогичны делирию, но с учётом нескольких особенностей:

• Ряд препаратов для лечения БП связан с развитием психоза: амантадин; ингибиторы моноаминоксидазы типа B (MAOB), ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (например, энтакапон); и агонисты дофамина (например, прамипексол).
• Перед началом новой фармакотерапии следует уменьшить дозу или отменить препараты, вызывающие нарушения. Может потребоваться помощь фармацевта и невролога.
• Следует избегать типичных нейролептиков, применяемых для лечения делирия, таких как галоперидол, рисперидон и оланзапин, поскольку они могут ухудшить моторные симптомы, блокируя дофамин, и повысить риск смертности.
• Кветиапин является предпочтительным фармакологическим средством для лечения психоза при БП, так как он оказывает наименьшее влияние на моторные симптомы. Поскольку пациенты с БП могут быть более склонны к сонливости, многие эксперты рекомендуют начинать с низкой дозы, например 12,5–25 мг перед сном или 2 раза в день.
• Клозапин имеет наиболее убедительные доказательства эффективности среди всех антипсихотических препаратов для лечения психоза, связанного с болезнью БП; однако его применение ограничено психиатрами из-за связи с агранулоцитозом.
• Пимавансерин — одобренный FDA пероральный препарат для лечения галлюцинаций, связанных с болезнью БП, в стандартной дозе 34 мг в сутки. Хотя рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали его эффективность с незначительным ухудшением моторных симптомов или другими неблагоприятными эффектами (12–14), его использование ограничено высокой стоимостью — более 80 долларов США в день.

Дневная сонливость

Чрезмерная дневная сонливость часто встречается при БП. Помимо оптимальной ночной гигиены сна, экспертные рекомендации включают:

• Приём кофеина утром или назначение психостимуляторов, таких как метилфенидат 5–10 мг два раза в день или модафинил 100–200 мг в сутки.
• Проверку наличия сопутствующих расстройств сна, таких как расстройство сна с быстрыми движениями глаз, синдром беспокойных ног и обструктивное апноэ сна, поскольку примерно 85% пациентов с БП имеют нарушения сна. При необходимости следует направить к специалисту по сну.
• Выявление внезапных приступов чрезмерной дневной сонливости или сна (часто называемых «приступами сна»), которые могут быть распространёнными и опасными при БП. При их наличии пациентам следует избегать управления транспортными средствами.

Депрессия

• Не существует чёткого консенсуса относительно наилучшего антидепрессанта при БП. Многие эксперты отдают предпочтение дулоксетину, венлафаксину, бупропиону, сертралину и эсциталопраму по сравнению с миртазапином и ТЦА, которые обладают более высокой антихолинергической активностью.
• Врачи должны проявлять осторожность при сочетании любых антидепрессантов с ингибиторами MAOB, чтобы избежать серотонинового синдрома.

Деменция

• Единственным одобренным FDA лечением деменции, связанной с болезнью БП, является ривастигмин. Он ассоциирован с умеренным улучшением когнитивных функций и уменьшением тревожности при лёгкой или умеренной деменции.
• Его холинергические свойства могут приводить к значительной частоте тошноты, рвоты и усилению тремора.

Ортостатическая гипотензия

Нефармакологические вмешательства, такие как увеличение потребления жидкости и соли, а также компрессионные чулки, являются лечением первой линии, как и уменьшение доз антигипертензивных препаратов, если это медицински целесообразно. В рефрактерных случаях можно добавить флудрокортизон или мидодрин.

Сиалорея

• Сиалорея и слюнотечение часто встречаются при БП из-за сниженного оромоторного контроля и вегетативной дисфункции. Жевательная резинка или леденцы могут стимулировать глотание и уменьшать слюнотечение в лёгких случаях (21).
• При умеренных и тяжёлых симптомах применяют гликопирролат 1–2 мг перорально три раза в день; сублингвальный атропин 1% офтальмологический раствор по 1–2 капли 1–2 раза в сутки; также описано применение спрея ипратропия или инъекций ботулинического токсина в слюнные железы.

Признаки и симптомы прогрессирующей болезни Паркинсона

Ухудшение походки и падения:

Падения учащаются по мере прогрессирования болезни Паркинсона и могут быть катастрофическими. Факторы риска включают застывание походки, нарушение равновесия, потерю постурального контроля, ортостаз и импульсивность (1,2). Эти факторы могут указывать на необходимость более надёжного нефармакологического лечения (см. ниже).

Двигательные флуктуации:

Когда двигательные симптомы хорошо контролируются препаратами для лечения БП (особенно дофаминергическими средствами), это называется состоянием «включения». Состояние «выключения» или «истощения дозы в конце интервала» описывает ухудшение симптомов по мере прекращения действия дофаминергических препаратов.

До 96% пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона испытывают состояния «выключения» (3). По мере прогрессирования пациенты проводят всё меньше времени в состоянии «включения». Кроме того, двигательные флуктуации «включение/выключение» часто бывают резкими и значительно ухудшают качество жизни (2,4–7).

Даже в состоянии «включения» пациенты с прогрессирующей БП могут быть значительно ограничены в трудоспособности и зависеть от лиц, осуществляющих уход (4).

Болезнь Паркинсона и паллиативная помощь

Нефармакологическое лечение: упражнения, особенно тренировка ходьбы с использованием звуковых или визуальных подсказок для преодоления застывания походки, полезны для смягчения функционального спада (1).

Дорогостоящее оборудование, такое как утяжелённые ходунки и подъёмники для перехода из положения сидя в положение стоя, при необходимости следует получить до зачисления в хоспис, поскольку хосписные агентства часто не могут покрыть такие расходы. Физиотерапия имеет первостепенное значение для улучшения движений и замедления моторного прогрессирования болезни Паркинсона, даже у неходячих пациентов.

Однако физическая, эрготерапия и логопедия часто оплачиваются в условиях хосписа. В таких ситуациях можно рассмотреть возможность оплаты из собственного кармана услуг физиотерапевта, студента физиотерапии или персонального тренера, знакомого с болезнью Паркинсона (8). Также доступны веб-программы упражнений, специфичные для БП (см. ссылку 9).

Фармакологическое лечение:

• Основой фармакологического лечения обычно является леводопа — предшественник дофамина, направленный на уменьшение мышечной ригидности и других двигательных симптомов, связанных с БП.
• Леводопа часто комбинируется с карбидопой (Sinemet®) в одной таблетке, чтобы предотвратить преждевременное превращение дофамина в кровотоке. Однако помимо Sinemet пациентам с БП часто требуется целый ряд других препаратов, таких как амантадин, агонисты дофамина (например, ропинирол и прамипексол), ингибиторы КОМТ (например, энтакапон), ингибиторы МАО-b (например, селегилин и разагилин) и иногда антихолинергические средства (например, тригексифенидил).
• По мере того как болезнь Паркинсона переходит в финальные стадии, леводопа остаётся наиболее эффективным средством двигательной терапии и с наименьшей вероятностью усугубляет галлюцинации, импульсивность и ортостатическую гипотензию.
• Таким образом, лечащий невролог часто постепенно и последовательно отменяет вспомогательные препараты, переходя на монотерапию карбидопой/леводопой (КД/ЛД).

Синдромы отмены:

В идеале процесс отмены адъювантных препаратов болезни Паркинсона должен осуществляться лечащим неврологом пациента до зачисления в хоспис, поскольку зачисление в хоспис может затруднить необходимый мониторинг на уровне специалиста.

• Однако это не всегда достижимо, поэтому клиницисты должны знать о двух наиболее значимых синдромах отмены в управлении моторикой БП:
• Быстрое прекращение приёма агонистов дофамина может вызвать синдром отмены агонистов дофамина (DAWS), который проявляется тревогой, болью, тошнотой/рвотой и патологическим влечением.
• Отмена высоких доз КД/ЛД может привести к неприятным и потенциально угрожающим жизни осложнениям, таким как мышечная ригидность, злокачественный нейролептический синдром и рабдомиолиз.

Лечение леводопой в конце жизни:

• Поскольку монотерапия КД/ЛД может обеспечивать симптоматическое улучшение, уменьшая ригидность и тревожность в последние недели жизни, её не следует прекращать только потому, что пациент находится на плане ухода, ориентированном на комфорт. Однако врачи должны быть внимательны к побочным эффектам леводопы при прогрессирующей болезни Паркинсона, таким как усиление зрительных галлюцинаций (10,11) и ортостаза (12).
• Эти побочные эффекты могут возникать из-за сужения терапевтического окна по мере того, как пациенты становятся тяжело больными, и могут неблагоприятно влиять на качество жизни, настроение, функциональный статус и потребности в уходе (7,13–15).
• Хотя дискинезии (аномальные непроизвольные движения) могут быть наиболее заметными для окружающих, они с наименьшей вероятностью беспокоят самого пациента и не требуют лечения, если только не приводят к падениям или травмам (3,4,6).
• Когда пациенты теряют способность безопасно глотать лекарства, могут быть полезны следующие подходы:
• Большинство таблеток КД/ЛД можно измельчить и растворить в апельсиновом соке.
• Содержимое капсул КД/ЛД с пролонгированным высвобождением можно смешать с 1–2 столовыми ложками яблочного пюре.
• Широко доступны таблетки леводопы для перорального применения [Parcopa®]; также существуют ингаляционные порошки и кишечные суспензии, однако они значительно дороже и имеют более выраженный профиль побочных эффектов.
• Установка назогастрального зонда (НГ) обычно избегается из-за связанного с этим дискомфорта, однако врачи должны учитывать, что иногда дискомфорт от ригидности может быть настолько выраженным, что пациенты могут предпочесть установку НГ-зонда для облегчения введения леводопы.

Дополнительные фармакологические соображения в конце жизни:

• Следует избегать применения распространённых блокаторов дофаминовых рецепторов, используемых для лечения возбуждения и тошноты (например, галоперидол, оланзапин, метоклопрамид), поскольку они могут необратимо ухудшить двигательные симптомы.
• Кветиапин (в низких дозах) является предпочтительным антидофаминовым средством, если препараты этого класса необходимы; ондансетрон является противорвотным препаратом выбора.
• Хосписным программам следует рассмотреть возможность разработки наборов для комфорта, специфичных для БП.

Резюме:

С учётом сложности управления медикаментозной терапией БП, в идеале невролог должен быть частью плана хосписного ухода. Как минимум, невролог и врач общей практики/хосписный клиницист должны связаться между собой при зачислении пациента в хоспис и при рассмотрении изменений в терапии БП.

Болезнь Паркинсона — одно из самых распространённых заболеваний нервной системы. Она повреждает систему нервов, которые мозг использует для передачи сигналов мышцам тела. На работу мозга также влияет потеря дофамина — важного химического вещества, помогающего нейронам выполнять свои функции. Хотя заболевание невозможно вылечить, медикаменты могут облегчить симптомы. То же самое относится и к паллиативной помощи.

Источники

1. Mirelman A, Bonato P, Camicioli R, et al. Gait impairments in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2019;18(7):697-708.
2. López IC, Ruiz PJ, Del Pozo SV, Bernardos VS. Motor complications in Parkinson’s disease: ten year follow-up study. Mov Disord. 2010;25(16):2735-2739.
3. Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson’s disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord. 2005;20(2):190-199.
4. Coelho M, Marti MJ, Tolosa E, et al. Late-stage Parkinson’s disease: the Barcelona and Lisbon cohort. J Neurol. 2010;257(9):1524-1532.
5. Iansek R. Pharmacological Management of Parkinson’s Disease. Journal of Pharmacy Practice and Research. 2004;34(3):229-232.
6. Papapetropoulos S, Mash DC. Motor fluctuations and dyskinesias in advanced/end stage Parkinson’s disease: a study from a population of brain donors. J Neural Transm (Vienna). 2007;114(3):341-345.
7. Chapuis S, Ouchchane L, Metz O, Gerbaud L, Durif F. Impact of the motor complications of Parkinson’s disease on the quality of life. Mov Disord. 2005 Feb;20(2):224-30.
8. https://www.lsvtglobal.com/
9. https://med.stanford.edu/parkinsons/living-with-PD/exercise-videos.html
10. Banerjee AK, Falkai PG, Savidge M. Visual hallucinations in the elderly associated with the use of levodopa. Postgrad Med J. 1989;65(764):358-361.
11. Beaulieu-Boire I, Lang AE. Behavioral effects of levodopa. Mov Disord. 2015;30(1):90-102.
12. Hiorth YH, Pedersen KF, Dalen I, Tysnes OB, Alves G. Orthostatic hypotension in Parkinson disease: A 7-year prospective population-based study. Neurology. 2019;93(16):e1526-e1534.
13. Oh YS, Lee JE, Lee PH, Kim JS. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease dementia are associated with increased caregiver burden. J Mov Disord. 2015;8(1):26-32.
14. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Forjaz MJ, et al. Neuropsychiatric symptoms and caregiver’s burden in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2015;21(6):629-634.
15. Péchevis M, Clarke CE, Vieregge P, et al. Effects of dyskinesias in Parkinson’s disease on quality of life and health-related costs: a prospective European study. Eur J Neurol. 2005;12(12):956-963.