Зуд у пациентов с хронической болезнью почек

Уремический зуд, также известный как зуд, связанный с хронической болезнью почек (ХБП), является распространённым и изнуряющим симптомом, который испытывают пациенты с ХБП и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН).

Уремический зуд характеризуется зудом, который не может быть отнесён к другим причинам и может быть как локализованным, так и генерализованным.

Уремический зуд значительно влияет на качество жизни пациентов, нарушает сон и приводит к плохим клиническим исходам и приверженности лечению. Кроме того, уремический зуд связан с плохой приверженностью к терапии и худшими клиническими результатами.

Введение

• Уремический зуд, также называемый зудом, связанным с хронической болезнью почек (ХБП), является распространённым и изнуряющим симптомом у пациентов с ХБП и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), вызывающим значительный дискомфорт.
• Это состояние характеризуется зудом, связанным с ХБП и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). Уремический зуд обычно определяется как ежедневное или почти ежедневное ощущение зуда без первичных дерматологических признаков. Это распространённый симптом, вызывающий значительный дискомфорт у пациентов с ТСПН.
• Однако перед диагностикой уремического зуда следует исключить другие состояния, вызывающие зуд, такие как экзема, заболевания печени, атопия и заболевания щитовидной железы.
• Более 40% пациентов, находящихся на гемодиализе, страдают от хронического зуда, при этом у половины наблюдается генерализованный зуд. Основной патогенетический механизм CKD-aP остаётся неясным.
• Гистамин, паратиреоидный гормон (PTH), магний и кальций связаны с его патогенезом. Новые исследования оценивают аномалии опиоидных рецепторов и микровоспаление как потенциальные причины CKD-aP, хотя необходимы дополнительные данные.

Зуд может крайне тяжело поддаваться лечению из-за ограниченных вариантов терапии. Рекомендуется поэтапное лечение, начиная с местных смягчающих средств, габапентина и фототерапии.

Новые варианты, такие как антагонисты μ-опиоидных рецепторов или агонисты κ-опиоидных рецепторов, могут быть выбраны в рефрактерных случаях. В запущенных случаях пациенты могут подвергнуться трансплантации, так как успешная пересадка почки избавит их от CKD-aP.

Этиология

Этиопатогенез уремического зуда изучен плохо. В патогенезе зуда такие соединения, как гистамин, простагландины, цитокины, нейропептиды и протеазы, активируют нейроны для передачи сигналов о зуде в центральную нервную систему через вторичные нейроны в заднем роге спинного мозга.

• Предполагаемые зудогенные токсины при ХБП включают алюминий, кальций, фосфат и паратиреоидный гормон (ПТГ). Однако исследование результатов и схем диализа (DOPPS; 2012-2015) не показало связи между зудом и уровнями кальция или фосфора в сыворотке крови.
• Другие факторы — повышенный уровень мочевины в крови, β2-микроглобулин, магний и витамин А. Некоторые исследования показали, что низкий уровень сывороточного альбумина и высокий уровень лейкоцитов в крови значительно связаны с умеренным или выраженным зудом. Также анемия, низкий уровень эритропоэтина, повышенный ферритин и низкий трансферин исследовались как потенциальные факторы риска CKD-aP.
• Современные предполагаемые патофизиологические механизмы уремического зуда включают изменения кожи, воспаление, дисфункцию ноцицептивных рецепторов и дисфункцию опиоидных рецепторов. Хотя многие пациенты с ХБП испытывают сухость кожи (ксероз), не у всех людей с сильно сухой кожей наблюдается зуд.
• Дисфункция ноцицептивных рецепторов и периферическая невропатия, возникающие из-за поражения сенсорных нейронов и интернейронов, также, как считается, способствуют зуду. Предполагается, что микровоспаление кожи также играет роль, так как исследования показали повышенные уровни С-реактивного белка у пациентов с ХБП на гемодиализе. Кроме того, опиоидный путь всё больше связывается с ощущением зуда.
• Считается, что дисбаланс между μ-опиоидными и κ-опиоидными рецепторами (в частности, μ — умеренная стимуляция и κ — антагонизм) может вызывать зуд. Другие потенциальные провоцирующие факторы включают уремические токсины, ксероз кожи, системное воспаление и сопутствующие заболевания, включая сахарный диабет, вирусный гепатит и эндокринопатии.

Эпидемиология

Зуд является распространённой жалобой среди пациентов с прогрессирующим заболеванием почек. Сообщаемая распространённость уремического зуда варьирует от 18% до 98%, средняя — 55%. Уремический зуд поражает как мужчин, так и женщин, без постоянного гендерного преимущества, хотя несколько исследований отметили более высокую распространённость у мужчин.

• Уремический зуд реже встречается у детей и наблюдается как у пациентов на гемодиализе, так и на перитонеальном диализе. Несмотря на высокую распространённость CKD-aP, нефрологи часто недооценивают его.
• Наиболее полные эпидемиологические данные о уремическом зуде получены из DOPPS, включающего пациентов из Франции, Канады, Австралии, Германии, Италии, Японии, Великобритании, Швеции, Новой Зеландии и США в период 2002–2003 гг.
• В этом исследовании 42% пациентов сообщили о наличии умеренного или сильного зуда. Кроме того, 23 исследования в 11 странах с 1973 по 2012 гг. сообщили о средневзвешенной распространённости 35% среди пациентов с ХБП. Объединение данных с DOPPS-I и DOPPS-II даёт средневзвешенную распространённость 41%.
• Последнее значимое исследование, DOPPS-III, особенно в Японии, наблюдало частоту умеренного или сильного уремического зуда 44% в период с 1996 по 2008 гг.

Патофизиология

При зуде специализированные кожные соматосенсорные нервные волокна обнаруживают различные стимулы, вызывающие зуд. Хотя физиология зуда всё активнее изучается, многое остаётся непонятным. Первичный тип нейронов, ответственных за зуд, был идентифицирован как медленно проводящее, гистамин-зависимое, немиелинизированное С-волокно. Разные недавно выявленные негистаминергические нейроны также участвуют в нервных путях, вызывающих зуд, что объясняет устойчивый зуд, не реагирующий на антигистаминные препараты.

• Уремический зуд изучен менее подробно, чем зуд в целом. Кроме того, зуд при заболевании почек может быть вызван механизмами, отличными от других причин. При уремии зуд может быть вторичным вследствие глубоких изменений, таких как заболевания костей при гиперпаратиреозе, структурные изменения кожи из-за обезвоживания, системное воспаление и иммунная дисфункция. Эти факторы в совокупности способствуют заболеванию у пациентов с ХБП.
• Новые данные показывают, что пациенты с ХБП могут испытывать первичные изменения в ноцицептивных сенсорных путях ЦНС или ПНС. Исследования показали, что зуд у пациентов с ХБП часто возникает на больших недерматомных участках с «поразительной зеркальной симметрией», указывая на возможную центральную нейрогенную этиологию. Кроме того, дисбаланс опиоидных рецепторов наблюдается как в ЦНС, так и ПНС, что предполагает, что уремический зуд может быть результатом невропатического механизма, а не обычного зуда. Поэтому опиоидные модуляторы и габапентин эффективны при лечении уремического зуда. CKD-aP сильнее коррелирует с уремическими токсинами, чем с скоростью клубочковой фильтрации, что указывает на значительную роль этих токсинов в патофизиологии уремического зуда.
• Клинические проявления зуда у пациентов с ХБП сильно различаются по тяжести и характеру. Некоторые пациенты испытывают лёгкий и прерывистый зуд, другие страдают от постоянных раздражающих симптомов. В исследовании 301 пациента на поддерживающем гемодиализе зуд признан самым тяжёлым симптомом.
• Зуд может быть локализованным или генерализованным. Локализованный уремический зуд чаще поражает лицо, спину или руку шунта, хотя может затронуть любую часть тела. Связь между зудом и диализом различна. Некоторые пациенты отмечают ухудшение симптомов во время и после диализа, другие — перед диализом.

Исследования показывают, что пациенты с уремией испытывают зуд ежедневно или почти ежедневно, причём у большинства пациентов зуд возникает на больших, прерывистых, двусторонних и симметричных участках кожи. Зуд обычно сильнее ночью, чем днём. Другое исследование отмечает, что чаще поражаются спина и руки, хотя другие участки тела также могут быть неприятными. Затронутый участок может оставаться постоянным или мигрировать со временем. Факторы, усиливающие зуд, значительно различаются: жара, стресс, диализ, холод, физическая активность и душ.

Из-за изменчивого проявления зуда при ХБП его различение от других причин может быть сложным. Если соответствующее лечение не даёт результата, следует рассмотреть неуремическую причину зуда, особенно у пациентов с асимметричными симптомами, язвенными или пузырными поражениями или клиническими данными, указывающими на другие системные заболевания. Кроме того, зуд может быть неблагоприятной реакцией на недавно начатую или продолжительную фармакологическую терапию. Кожа может выглядеть морфологически нормальной. В качестве альтернативы могут присутствовать признаки хронического зуда, такие как расчесы, рубцы и линейные корки. Другие признаки могут включать импетиго, папулы и узловой зуд.

Лечение

Консенсусных рекомендаций по лечению уремического зуда не существует, что усложняет эффективное лечение таких пациентов для врачей. Некоторые стратегии перечислены ниже.

📌 Оптимизация уровня кальция и фосфата в сыворотке крови

Врачи могут попытаться облегчить симптомы зуда, оптимизируя уровни кальция и фосфата в сыворотке в рамках общей терапии пациентов с ХБП. Однако исследование DOPPS не выявило связи между уровнями фосфата и уремическим зудом, что ставит под сомнение эффективность этой стратегии. Также нет установленных целевых уровней для руководства лечением.

📌 Оптимизация диализа

Эта стратегия направлена на снижение уровня пруритогенов в организме. Хотя конкретное целевое значение Kt/V для управления зудом не установлено, рекомендуется использовать значения Kt/V, соответствующие оптимальным клиническим результатам. Оптимизация диализа может включать увеличение частоты сеансов и смену диализаторов с низким потоком на диализаторы с высоким потоком.

📌 Местные средства

Кроме оптимизации диализа и управления уровнями кальция и фосфата, уход за кожей, особенно увлажнение, имеет ключевое значение при уремическом зуде. Местное лечение включает:

• Увлажняющие средства: широко рекомендуются для лечения уремического зуда. Пациенты с ХБП часто испытывают ксероз, и увлажняющие средства показали эффективность в облегчении симптомов. Различные типы увлажняющих средств, такие как парафин и глицерин, обеспечивают облегчение.
• Крем с γ-линолевой кислотой: может облегчить уремический зуд.
• Местные анальгетики: лосьон с капсаицином и прамоксин показали отличные результаты по сравнению с плацебо.
• Такролимус: этот ингибитор кальциневрина снижает выработку интерлейкина-2 и показал эффективность при лечении уремического зуда. Однако местный такролимус имеет предупреждение о повышенном риске рака кожи, поэтому его следует использовать с осторожностью у пациентов после трансплантации почки.

📌 Антигистаминные препараты

Обычно применяются для лечения уремического зуда, но их эффективность не определена. Седативные антигистаминные препараты могут обеспечивать большее облегчение симптомов по сравнению с неседативными. Однако их использование, особенно у пожилых, вызывает опасения по поводу безопасности из-за возможных побочных эффектов.

📌 Габапентин и прегабалин

Эти противосудорожные препараты, обычно применяемые для лечения нейропатической боли, также эффективны при CKD-aP. Систематический обзор показал, что и габапентин, и прегабалин дают значительные преимущества по сравнению с плацебо. Побочные эффекты габапентина включают головокружение, сонливость, спутанность сознания, сухость во рту и повышенный риск суицидальных мыслей, что может ограничивать использование. Прегабалин может лучше переноситься некоторыми пациентами, которые плохо реагируют на габапентин. Дозы габапентина могут начинаться с 100 мг 3 раза в неделю после диализа и увеличиваться до 300 мг 3 раза в неделю или начинаться с 100 мг в день.

📌 Стабилизаторы тучных клеток

Гидроксизин, кромолин натрия и никотинамид изучались как потенциальные методы лечения уремического зуда. Гидроксизин действует как антагонист H1-рецепторов, а никотинамид и кромолин натрия стабилизируют тучные клетки. В рандомизированном 4-недельном исследовании крем с кромолином натрия показал некоторые преимущества по сравнению с плацебо. В других исследованиях гидроксизин и никотинамид уменьшали зуд, но без статистически значимой разницы по сравнению с плацебо.

📌 Фототерапия

УФ-В модулирует иммунный ответ, изменяя выработку цитокинов. Узкоспектральная УФ-А, широкополосная УФ-В и узкоспектральная УФ-В терапия приносят пользу пациентам с уремическим зудом.

• Широкополосная УФ-В терапия показала отличную эффективность по сравнению с УФ-А.
• Сравнение узкоспектральной УФ-В и длинноволновой УФ-А показало улучшение симптомов в обеих группах без различий между ними.
• Сообщается о высоком уровне отказа от узкоспектральной УФ-В терапии. Побочные эффекты включают солнечные ожоги и загар.

📌 Модуляция опиоидных рецепторов

Дисбаланс μ- и κ-опиоидных рецепторов связан с зудом. Было показано, что κ-агонизм и μ-антагонизм облегчают зуд, что изучается как потенциальная терапия.

Прогноз

В некоторых исследованиях сообщалось о худшем прогнозе у пациентов с тяжёлой формой CKD-aP, хотя механизм неизвестен. Сильный зуд был независимо связан с повышенной смертностью, даже после коррекции на диабет, возраст, β2-микроглобулин и альбумин. Тяжёлый уремический зуд влияет не только на качество жизни, но и связан с плохими исходами у пациентов на хроническом гемодиализе.