Кетамин в паллиативной помощи

Кетамин одобрен FDA как быстродействующий диссоциативный общий анестетик для внутривенного введения.

Наблюдается повышенный интерес к его использованию вне показаний для обезболивания различными путями введения. Этот краткий факт предоставляет общий обзор субанестетического применения кетамина в паллиативной помощи, главным образом для обезболивания.

Механизм действия.

N-метил-D-аспартат/глутаматный рецептор (NMDA) — это кальциевый канал, тесно связанный с развитием центральной (дорсального рога) сенсибилизации. Этот канал играет определенную роль в опиоид-резистентной боли, нейропатической боли, аллодинии, гипералгезии и хронической боли.

Кетамин проникает и блокирует открытый канал в области фенциклидина, тем самым подавляя возбуждающие эффекты глутамата и аспартата. Кетамин также взаимодействует с никотиновыми, мускариновыми и опиоидными рецепторами. Доклинические данные свидетельствуют о том, что он также может обладать противовоспалительным действием.

Фармакология

• Как анестетик, кетамин вводят внутривенно (в/в) или внутримышечно.
• Для обезболивания парентеральный раствор можно вводить в дозах, значительно ниже, чем те, что используются для анестезии перорально, интраназально (в/н), трансдермально, ректально, подкожно и в/в.
• Начало аналгезии составляет 15-30 минут; продолжительность действия — от 15 минут до 2 часов, возможно дольше при пероральном применении.
• Большая часть кетамина метаболизируется в продукт распада с меньшей аффинностью к NMDA-рецепторам (норкетамин) при пероральном приеме по сравнению с в/в.
• Пока неизвестно, снижает ли это обезболивающие свойства перорального кетамина клинически значимо.
• Кетамин физически стабилен при смешивании с морфином, низкими дозами дексаметазона, галоперидолом и метоклопрамидом.
• Препараты, взаимодействующие с CYP3A4, могут влиять на его метаболизм (например, азольные противогрибковые средства, макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ и циклоспорин).

Побочные эффекты.

• Нежелательные эффекты высоких доз кетамина, используемых для общей анестезии (1-2 мг/кг в/в или 6,5-13 мг/кг в/м), включают психотомиметические явления (дисфория, притупление аффекта, психомоторная задержка, ночные кошмары, галлюцинации), чрезмерное слюноотделение и тахикардию.
• Совместное применение с лораазепамом или галоперидолом является распространенной эмпирической практикой для минимизации психотомиметических побочных эффектов.
• Побочные эффекты при низких дозах, используемых для обезболивания, зависят от дозы: диссоциативные ощущения («рассеянность»), тошнота, седaция, делирий и галлюцинации чаще наблюдаются при в/в введении.
• Растет обеспокоенность по поводу потенциальной нейропсихиатрической, мочеполовой и гепатобилиарной токсичности при длительном применении кетамина.
• Бред, нарушения памяти, дизурия и патологические печеночные пробы связаны с терапевтическими дозами анальгетика продолжительностью всего 2 недели.
• Кетамин может усиливать собственный метаболизм через печеночную индукцию, что, вероятно, способствует быстрой и опасной толерантности к желаемым эйфорическим эффектам у злоупотребляющих.

Обезболивающая эффективность.

• Несмотря на большое количество клинических случаев, ретроспективных и неконтролируемых исследований, кетамин эффективно облегчает боль, вызванную раком и другими заболеваниями вследствие нейропатии, ишемии, метастазов в кости или мукозита, однако лучшие контролируемые исследования дали неоднозначные результаты.
• Это может быть связано с тем, что кетамин лучше подходит для лечения временной боли (например, послеоперационной), а не боли, вызванной прогрессирующим основным заболеванием, таким как рак.
• Если кетамин используется как обезболивающее, рекомендуется рассмотреть кратковременное «взрывное» лечение (например, соответствующее дозирование кетамина в течение 2-4 дней).
• Доказательства того, что обезболивающий эффект «взрывного» лечения может сохраняться несколько недель за счет снижения толерантности к опиоидам, ограничены.

Обезболивающая эффективность у детей.

• Литература по обезболивающему применению кетамина у детей ограничена.
• Систематический обзор и метаанализ выявили 4 контролируемых исследования, оценивших внутривенное введение кетамина для контроля боли у детей.
• Кетамин снижал баллы боли аналогично контрольному опиоиду, но имел более высокий риск несерьезных побочных эффектов.
• Серия случаев детей с болью при раке сообщает об эффекте экономии опиоидов, а также о субъективном улучшении боли и бдительности при в/в введении кетамина в дозе от 0,1 до 1 мг/кг/ч.
• Существенных психотропных побочных эффектов не наблюдалось.

Другие потенциальные способы применения кетамина для обезболивания

• Описано однократное применение кетамина внутривенно (обычно 2,5-5 мг перорально), часто в сочетании с морфином или мидазоламом, для периоперационного использования, смены повязок и ортопедических неотложных состояний.
• Описано применение комбинированного кетамина для местного использования в виде ополаскивателя для рта при мукозите, а также в виде геля для нанесения на кожу при нейропатии.
• Кетамин обладает антидепрессивным эффектом у пациентов с депрессией, возможно, даже через несколько часов после однократной дозы.

Титрование.

• Нет исследований, сравнивающих схемы титрования или пути введения.
• Обычная начальная пероральная доза анальгетика у взрослых составляет 10-25 мг три-четыре раза в день с пошаговым титрованием 10-25 мг.
• Максимальная зарегистрированная пероральная доза — 200 мг четыре раза в день.
• Обычная начальная внутривенная доза у взрослых — 50-100 мг/день с титрованием шагом 25-50 мг/день, а обычная эффективная доза составляет 100-300 мг/день.
• Следует тщательно контролировать артериальное давление, частоту сердечных сокращений и психотомиметические эффекты. Некоторые клиницисты эмпирически снижают дозы опиоидов на 25-50% при начале в/в введения кетамина, чтобы предотвратить сонливость.

Резюме

Собранных доказательств, вероятно, недостаточно для полной оценки потенциальной пользы и вреда кетамина как обезболивающего для пациентов с постоянной болью, вызванной основным заболеванием, таким как рак.

References

1. Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. The Cochrane Library. 2012 May 24.
2. Kotlinska-Lemieszek A, Luczak J. Subanesthetic ketamine: an essential adjuvant for intractable cancer pain. J Pain Symptom Manage. 2004; 28(2):100-2.
3. Fine PG. Low-dose ketamine in the management of opioid nonresponsive terminal cancer pain. J Pain Symptom Manage. 1999; 17(4):296-300.
4. Fisher K, Hagen NA. Analgesic effect of oral ketamine in chronic neuropathic pain of spinal origin: a case report. J Pain Symptom Manage. 1999; 18(1):61-6.
5. De Kock M, Loix S, Land’homme P. Ketamine and peripheral inflammation. CNS Neurosci Ther 2013; 19:403-410.
6. Quibell R, Fallon M, et al. Therapeutic reviews: ketamine. Journal of Pain and Symptom Management 2015; 50:268-278.
7. Cheung KWA, Chan PC, Lo SH. The use of ketamine in the management of refractory cancer pain in a palliative care unit. Annals of Palliative Medicine 2020; 9(6):4478489-4474489.
8. Hardy J, Quinn S, Fazekas B, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3611–3617.
9. Goldman N, Frankenthaler M, Klepacz L. The efficacy of ketamine in the palliative care setting: a comprehensive review of the literature. Journal of Palliative Medicine 2019; 22(9):1154-61.
10. Finkel JC, Pestieau SR, Quezado ZMN. Ketamine as an adjuvant for treatment of cancer pain in children and adolescents. The Journal of Pain 2007; 8.6:515-521.
11. e Silva, Lucas Oliveira J., et al. “Intranasal ketamine for acute pain management in children: a systematic review and meta-analysis.” The American journal of Emergency Medicine 2020; 38.9:1860-1866.
12. Gammaitoni A, Gallgher RM, Welz-bosna M. Topical ketamine gel: possible role in treating neuropathic pain. Pain Med 2000;1:97-100.
13. Slatkin NE, Rhiner M. Topical ketamine in the treatment of mucositis pain. Pain Med 2003; 4:298-303.