Налбуфин в паллиативной медицине

Налбуфин — это уникальный опиоидный анальгетик, впервые изготовленный в 1970-х годах.

Он одобрен для использования в Соединённых Штатах для лечения умеренной и сильной боли, но, в отличие от других опиоидов, не является контролируемым веществом в США, согласно гарантированным данным безопасности (1). Учитывая постоянный дефицит опиоидов в острых состояниях, целесообразно рассмотреть налбуфин как анальгетик для тяжёлых пациентов.

Фармакология

Налбуфин не является контролируемым препаратом. Он не применяется для лечения боли при раке.

1. Он включён в PCF, так как всё чаще используется парамедиками для догоспитальной аналгезии, например при сильной боли в груди, переломах и ожогах.
2. Это привело к проблемам при назначении пациентам, которые уже получают морфин длительное время. В этой ситуации налбуфин действует как антагонист морфина и может вызвать синдром отмены опиоидов с сильным возбуждением и болью.
   Для восстановления удовлетворительной аналгезии требуются дозы морфина или диаморфина, превышающие ожидаемые.
3. Такие пациенты не должны получать налбуфин; вместо этого им следует давать дозы их обычного опиоидного анальгетика по мере необходимости.
   Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды (то есть не имеющие физической зависимости), которым требуется дополнительное обезболивание после применения налбуфина до госпитализации, также могут нуждаться в дозах морфина/диаморфина, превышающих ожидаемые.
4. Налбуфин — синтетический опиоид, структурно родственный как налоксону, так и оксиморфону.
5. Он в основном является каппа-агонистом и частичным антагонистом мю-рецепторов. Как и другие смешанные агонисты-антагонисты, налбуфин проявляет потолочный эффект при дозе около 30 мг/70 кг. До этого уровня анальгетическая сила налбуфина в целом эквивалентна силе морфина. (6)
   Депрессивное действие на дыхательную функцию имеет сопоставимый предел.
6. Однако у добровольцев 400 мкг налоксона не смогли полностью обратить дыхательную депрессию, связанную с 60 мг налбуфина.
7. Как антагонист опиоидов он примерно в 3 раза менее эффективен, чем налоксон.
   Налбуфин успешно применялся для устранения постоперационной дыхательной депрессии, вызванной фентанилом и оксиморфоном.
8. Налбуфин устраняет зуд, вызванный эпидуральным введением морфина у пациентов, ранее не принимавших опиоиды, без потери анальгетического эффекта.
9. Биодоступность 80% при внутримышечном и подкожном введении.
   • Начало действия: 2–3 мин внутривенно, 10–15 мин подкожно.
   • Время достижения максимальной концентрации в плазме крови: 30–40 мин при внутримышечном и подкожном введении.
   • Период полувыведения из плазмы крови: 2–3 ч.
   • Продолжительность действия: 3–6 ч.

Применение и дозировка

Налбуфин можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Раствор для инъекций совместим с 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы, 4,3% раствором декстрозы с добавлением 0,18% хлорида натрия и раствором Хартмана, используемыми в стеклянных, поливинилхлоридных (ПВХ) или полиэтиленовых контейнерах.

Умеренная до сильной боль

• Начальная доза 10–20 мг для взрослого человека весом 70 кг
• дозу следует корректировать в зависимости от интенсивности боли, физического состояния пациента и других сопутствующих препаратов.

Обезболивание при подозрении на инфаркт миокарда

• вводить медленно внутривенно: некоторым пациентам достаточно 10 мг, другим может потребоваться 30 мг
• вторую дозу до 30 мг можно ввести через 30 минут, если боль не прошла.

Фармакология:

• Как и другие опиоиды, налбуфин вызывает обезболивание главным образом через агонизм мю-рецепторов. Однако он классифицируется в группе опиоидов «антагонист/агонист» вместе с пентазоцином, буторфанолом, налорфином и бупренорфином (2,3).
• Его «нейтральный» антагонизм мю-рецепторов означает, что в низких дозах он может смягчать различные побочные эффекты опиоидов, включая зуд, угнетение дыхания и задержку мочи (4).
• Налбуфин также влияет на другие рецепторы, которые, как считается, участвуют в анальгезирующем пути: он является частичным агонистом каппа, 6-трансмембранным (TM) мю-агонистом, 7-TM мю-антагонистом и частичным агонистом бета-арестина (5).
• Эксперты предполагают, что активность на эти рецепторы может способствовать многим его уникальным фармакологическим и анальгетическим свойствам, описанным ниже.

Метаболизм:

• Налбуфин является активным соединением и подвергается конъюгации в печени с образованием неактивного метаболита.
• Поскольку его метаболиты неактивны, он считается более безопасным, чем морфин или гидроморфон, для пациентов с почечной или печёночной недостаточностью.
• Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Tmax) составляет 30 минут, а период полувыведения колеблется от 2 до 5 часов (6). Клиренс снижается у пожилых людей из-за уменьшения печёночного кровотока.
• Почечная недостаточность увеличивает концентрацию налбуфина в крови на 65%, поэтому требуется снижение дозы.
• Парентеральный налбуфин легко проникает через гематоэнцефалический барьер, и обезболивание может ощущаться в течение пяти минут после парентерального введения (7,8).
• Он не метаболизируется через систему CYP450, следовательно, лекарственных взаимодействий меньше, чем с метадоном или фентанилом.

Преимущества:

• Терапевтический индекс (определяемый как соотношение дозы, при которой обычно наблюдается токсичность, к терапевтическим дозам) налбуфина выше, чем у морфина.
• Это главным образом потому, что налбуфин вызывает меньше частоту зуда, тошноты, рвоты, желчных спазмов, запора, послеоперационной кишечной непроходимости и угнетения дыхания, но при этом обладает аналогичной анальгетической эффективностью, как морфин в терапевтических дозах (9).
• Фактически, при низких парентеральных дозах (2,5–5 мг) налбуфин может устранить зуд, задержку мочи и угнетение дыхания, вызванные другими опиоидами, такими как морфин, гидроморфон или фентанил (9–12).
• В одном исследовании он эффективно и безопасно лечил рефрактерный кашель, вызванный идиопатическим лёгочным фиброзом (13).
• Налбуфин не оказывает негативного влияния на артериальное давление и не изменяет интервалы QTc.
• Он также обладает ограниченной способностью угнетать дыхание.
• Поэтому он может быть хорошим средством для пациентов с острыми травмами, пациентов с сепсисом или тех, кто имеет полиорганную недостаточность (14,15).
• Он безопасен для пациентов, находящихся на диализе, так как лишь 1% препарата выводится с диализом, что снижает опасения относительно боли после процедуры.

Недостатки

В Соединённых Штатах налбуфин доступен только в парентеральной форме. Хотя существуют проспективные исследования перорального применения, наиболее убедительные данные, подтверждающие использование налбуфина, в значительной степени ограничиваются парентеральными препаратами для лечения острой боли в стационаре у лиц, ранее не принимавших опиоиды (13,17,18).

• Как и другие опиоиды, налбуфин имеет потенциал злоупотребления; хотя потенциал злоупотребления налбуфином может быть ниже по сравнению с другими опиоидами.
• Подобно бупренорфину, его антагонистическое действие на мю-рецептор может вызвать немедленный синдром отмены у лиц, толерантных к опиоидам.
• Следовательно, перевод пациента с другого опиоида на налбуфин или начало приёма налбуфина пациентам, уже принимающим опиоиды, часто создаёт клинические сложности.
• Это влияет на его пригодность для многих пациентов с тяжёлыми заболеваниями, такими как метастатический рак.

Дозировка

• Налбуфин доступен только в стерильном растворе, пригодном для подкожного (п/к), внутримышечного и внутривенного (в/в) применения, в двух концентрациях: 10 мг/мл и 20 мг/мл.
• Коэффициент преобразования с внутривенным морфином составляет 1:1 (9).
• Эксперты рекомендуют при переходе с налбуфина на другой опиоид использовать эквивалентную дозу внутривенного морфина как отправную точку.
• Обычная начальная доза налбуфина составляет 5–10 мг п/к каждые 4–6 часов по необходимости, которую можно титровать до 10–20 мг в/к/п/к каждые 4 часа по необходимости или до базальной скорости 1–3 мг/час с 1 мг каждые 15 минут через контролируемую пациентом аналгезию по необходимости.
• Доступны ограниченные данные по педиатрии, хотя описаны дозы от 0,1 до 0,2 мг/кг в/в или п/к каждые 3–4 часа по необходимости для лечения умеренной и сильной боли у детей.

Краткое содержание

Налбуфин — это уникальный опиоид, который может иметь новую анальгетическую роль в стационарном лечении, особенно для гемодинамически нестабильных пациентов с полиорганной недостаточностью.

Хотя использование налбуфина не ограничивается специалистами по лечению боли, паллиативной помощи или интенсивной терапии, врачи стационара могут обратиться за консультацией перед назначением препарата из-за относительной недостаточной осведомлённости и доступности соответствующих услуг.

References

1. Schmidt, W.K., et al., Nalbuphine. Drug Alcohol Depend, 1985. 14(3-4): p. 339-62.
2. Errick, J.K. and R.C. Heel, Nalbuphine. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1983. 26(3): p. 191-211.
3. Pallasch, T.J. and C.J. Gill, Butorphanol and nalbuphine: a pharmacologic comparison. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1985. 59(1): p. 15-20.
4. Bullingham, R.E., H.J. McQuay, and R.A. Moore, Clinical pharmacokinetics of narcotic agonist-antagonist drugs. Clin Pharmacokinet, 1983. 8(4): p. 332-43.
5. Lu, Z., et al., Truncated mu-Opioid Receptors With 6 Transmembrane Domains Are Essential for Opioid Analgesia. Anesth Analg, 2018. 126(3): p. 1050-1057.
6. Davis, M.P., et al., Does nalbuphine have a niche in managing pain? J Opioid Manag, 2018. 14(2): p. 143-151.
7. Lo, M.W., W.L. Schary, and C.C. Whitney, Jr., The disposition and bioavailability of intravenous and oral nalbuphine in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1987. 27(11): p. 866-73.
8. Lo, M.W., et al., The pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and subcutaneous nalbuphine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1987. 33(3): p. 297-301.
9. Zeng, Z., et al., A comparision of nalbuphine with morphine for analgesic effects and safety : meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep, 2015. 5: p. 10927.
10. Hammond, J.E., Reversal of opioid-associated late-onset respiratory depression by nalbuphine hydrochloride. Lancet, 1984. 2(8413): p. 1208.
11. Latasch, L., S. Probst, and R. Dudziak, Reversal by nalbuphine of respiratory depression caused by fentanyl. Anesth Analg, 1984. 63(9): p. 814-6.
12. Lake, C.L., et al., Cardiorespiratory effects of nalbuphine and morphine premedication in adult cardiac surgical patients. Acta Anaesthesiol Scand, 1984. 28(3): p. 305-9.
13. Maher TM, Avram C, Bortey E, et al. Nalbuphine tablets for cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. NEJM Evidence 2023; 2(8):doi: 10.1056/EVIDoa2300083.
14. Rosow, C.E., The clinical usefulness of agonist-antagonist analgesics in acute pain. Drug Alcohol Depend, 1987. 20(4): p. 329-37.
15. Lake, C.L., et al., Cardiovascular effects of nalbuphine in patients with coronary or valvular heart disease. Anesthesiology, 1982. 57(6): p. 498-503.
16. Hawi, A., et al., Pharmacokinetics of nalbuphine hydrochloride extended release tablets in hemodialysis patients with exploratory effect on pruritus. BMC Nephrol, 2015. 16: p. 47.
17. Okun, R., Analgesic effects of oral nalbuphine and codeine in patients with postoperative pain. Clin Pharmacol Ther, 1982. 32(4): p. 517-24.
18. Beaver, W.T., G.A. Feise, and D. Robb, Analgesic effect of intramuscular and oral nalbuphine in postoperative pain. Clin Pharmacol Ther, 1981. 29(2): p. 174-80.
19. Schnabel, A., et al., Nalbuphine for postoperative pain treatment in children. Cochrane Database Syst Rev, 2014(7): p. CD009583.