Психостимуляторы в паллиативной медицине

Можно ли применять психостимуляторы в паллиативной медицине?

Психостимуляторы могут быть полезным терапевтическим средством для лечения депрессии, усталости, связанной с раком, а также седативного эффекта, вызванного опиоидами, у пациентов, приближающихся к концу жизни, и для которых другие средства могут быть неэффективными или нецелесообразными, отмечает Винни Намбисан.

Хотя психостимуляторы (также известные как стимуляторы центральной нервной системы [ЦНС]) обычно не используются для контроля симптомов у пациентов в терминальной стадии, их применение было предложено и подкреплено всё большим количеством доказательств в лечении связанной с раком усталости, седации, вызванной опиоидами, и депрессии у пациентов в терминальной стадии. Эти симптомы могут вызывать значительную заболеваемость в конце жизни или при приближении к нему.

Целью данной статьи является рассмотрение некоторых потенциальных ролей наиболее часто используемых из этих препаратов — сульфата дексамфетамина, метилфенидата и модафинила — в лечении взрослых пациентов в терминальной стадии. Пемолин, альтернативный психостимулятор, не рассматривается в связи с его выведением с рынка Великобритании из-за риска гепатотоксичности.

Представленные здесь психостимуляторы не имеют лицензии в Великобритании для показаний, обсуждаемых в данной статье, следовательно, их применение следует рассматривать с учётом местных и национальных рекомендаций, а также потенциального вреда и пользы

Ключевые моменты

• Существует всё больше доказательств в пользу применения психостимуляторов для контроля симптомов у пациентов с терминальной стадией заболевания, хотя эти препараты не имеют лицензии для такого применения.
• Основные опасения в отношении психостимуляторов связаны с их потенциальными побочными эффектами (хотя было показано, что они возникают редко и хорошо переносятся) и риском злоупотребления.
• Метилфенидат и модафинил представляются наиболее перспективными, особенно в лечении усталости, связанной с раком.
• Доказательства успешного применения модафинила и, в меньшей степени, метилфенидата при неопухолевых заболеваниях создают хорошую основу для дальнейших исследований применения психостимуляторов в терминальной терапии.

Можно ли применять психостимуляторы в паллиативной медицине?

Психостимуляторы могут быть полезным терапевтическим средством для лечения депрессии, усталости, связанной с раком, а также седативного эффекта, вызванного опиоидами, у пациентов, приближающихся к концу жизни, и для которых другие средства могут быть неэффективными или нецелесообразными, отмечает Винни Намбисан.

Хотя психостимуляторы (также известные как стимуляторы центральной нервной системы [ЦНС]) обычно не используются для контроля симптомов у пациентов в терминальной стадии, их применение было предложено и подкреплено всё большим количеством доказательств в лечении связанной с раком усталости, седации, вызванной опиоидами, и депрессии у пациентов в терминальной стадии. Эти симптомы могут вызывать значительную заболеваемость в конце жизни или при приближении к нему.

Целью данной статьи является рассмотрение некоторых потенциальных ролей наиболее часто используемых из этих препаратов — сульфата дексамфетамина, метилфенидата и модафинила — в лечении взрослых пациентов в терминальной стадии. Пемолин, альтернативный психостимулятор, не рассматривается в связи с его выведением с рынка Великобритании из-за риска гепатотоксичности.

Представленные здесь психостимуляторы не имеют лицензии в Великобритании для показаний, обсуждаемых в данной статье, следовательно, их применение следует рассматривать с учётом местных и национальных рекомендаций, а также потенциального вреда и пользы, которые могут возникнуть.

Ключевые моменты

• Существует всё больше доказательств в пользу применения психостимуляторов для контроля симптомов у пациентов с терминальной стадией заболевания, хотя эти препараты не имеют лицензии для такого применения.
• Основные опасения в отношении психостимуляторов связаны с их потенциальными побочными эффектами (хотя было показано, что они возникают редко и хорошо переносятся) и риском злоупотребления.
• Метилфенидат и модафинил представляются наиболее перспективными, особенно в лечении усталости, связанной с раком.
• Доказательства успешного применения модафинила и, в меньшей степени, метилфенидата при неопухолевых заболеваниях создают хорошую основу для дальнейших исследований применения психостимуляторов в терминальной терапии.

Сульфат дексамфетамина

Сульфат дексамфетамина является симпатомиметическим амином, оказывающим стимулирующее действие на кору головного мозга, дыхательные и вазомоторные центры.

• В Великобритании он доступен только в пероральной форме. Нежелательные эффекты включают возбуждение, беспокойство, тремор, гипертонию, сердечные аритмии и боль в животе.
• Он имеет потенциальное преимущество перед другими психостимуляторами, поскольку его можно принимать один раз в день; также возможно, а иногда и необходимо, двукратное применение в течение дня.
• Обычная начальная доза составляет 2,5–5 мг один раз в день, которую каждые несколько дней увеличивают до 20–30 мг в день в зависимости от реакции и переносимости нежелательных эффектов.
• Известным побочным эффектом является эйфория, что делает сульфат дексамфетамина склонным к злоупотреблению.

Метилфенидат

Как и сульфат дексамфетамина, метилфенидат является контролируемым препаратом 2-го класса в Великобритании. Он доступен в виде пероральных препаратов с немедленным и пролонгированным высвобождением.

• Это производное пиперидина, являющееся более мягким стимулятором центральной нервной системы, чем сульфат дексамфетамина. Считается, что его действие в значительной степени обусловлено ингибированием пресинаптического обратного захвата дофамина. Он обладает высокой биодоступностью при пероральном приёме, и одно исследование показало, что скорость его всасывания увеличивается под влиянием пищи.
• Продолжительность действия метилфенидата составляет примерно две–четыре часа. Он преимущественно выводится почками после превращения в риталиновую кислоту.
• Дозирование обычно начинается с 2,5–5 мг один или два раза в день с увеличением каждые несколько дней до максимальной дозы от 40 до 60 мг в день в зависимости от реакции и переносимости.
• Противопоказания включают тревожность, возбуждение, одновременный приём антипсихотических препаратов и сердечные аритмии.
• Действие трициклических антидепрессантов может усиливаться, а противоэпилептическое действие фенитоина — нейтрализоваться.
• Нежелательные эффекты включают анорексию, тахикардию, гипертонию, нервозность и бессонницу; однако анорексия и бессонница наблюдаются реже, чем ожидалось, и даже могут уменьшаться при приёме метилфенидата. Эйфория также является побочным эффектом, что может частично объяснять потенциал злоупотребления данным препаратом.

Модафинил

Модафинил, контролируемый препарат 4-го класса, считается отличным от сульфата дексамфетамина и метилфенидата тем, что он воздействует непосредственно на цикл сна и бодрствования путём ингибирования ГАМК-ергической передачи в передней части гипоталамуса, а не через общие возбуждающие механизмы.

• Частично по этой причине считается, что модафинил имеет более благоприятный профиль побочных эффектов и меньший потенциал злоупотребления по сравнению с другими психостимуляторами.
• Однако также считается, что он обладает сходными, хотя и более слабыми, катехоламин-стимулирующими свойствами по сравнению с сульфатом дексамфетамина и метилфенидатом.
• Существуют доказательства того, что модафинил эффективен в лечении усталости, связанной как со злокачественными, так и с доброкачественными заболеваниями.
• Он доступен только в форме таблеток, и рекомендуемая начальная доза составляет 100–200 мг один раз в день, которую можно увеличивать в зависимости от реакции и переносимости до максимальной дозы 600 мг в сутки

Усталость, связанная с раком

Усталость является очень распространённым симптомом у пациентов с раком и причиной значительной заболеваемости.

Хотя она также является важным симптомом при неопухолевых заболеваниях, было высказано предположение, что усталость, связанная с раком, ввиду её многофакторного характера и связи с лечением и прогрессированием заболевания, следует рассматривать как отдельное явление.

Тем не менее, высокая распространённость усталости при хронических заболеваниях лёгких и сердца, а также при ВИЧ и рассеянном склерозе, была задокументирована и представляет собой значительное бремя для пациентов, страдающих этими заболеваниями, а также других групп пациентов.

• Недавний систематический обзор Cochrane Collaboration, посвящённый лечению усталости, связанной с раком, выявил «…доказательства значительного эффекта лечения [усталости, связанной с раком] метилфенидатом по сравнению с плацебо» и пришёл к выводу, что применение психостимуляторов является обоснованным. Примечательно также, что в исследованиях, включённых в обзор, серьёзные побочные эффекты были минимальными.
• Об этом также сообщалось в других источниках, что противоречит распространённому мнению о том, что применение психостимуляторов строго ограничено из-за их нежелательных эффектов.
• Доказательства эффективности сульфата дексамфетамина в лечении усталости, связанной с раком, отсутствуют, поскольку рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование с участием 50 пациентов не продемонстрировало значимой разницы между препаратом в дозе 10 мг два раза в день и плацебо.
• Хотя доказательства в отношении метилфенидата также ограничены, исследование, в котором сравнивали метилфенидат и плацебо при лечении усталости у онкологических пациентов, показало значительное улучшение симптомов, несмотря на отсутствие различий между группой лечения и группой плацебо.
• Сообщалось о статистически значимых доказательствах эффективности модафинила в лечении усталости у пациентов с различными видами рака, а в одном исследовании дополнительно было выявлено значительное улучшение настроения. Недавнее открытое пилотное исследование также выявило статистически значимое уменьшение усталости у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких, получавших модафинил в дозе 200 мг в сутки.

Депрессия

Известно, что депрессия является распространённым явлением при терминальных заболеваниях и представляет собой значительный источник заболеваемости. Пациенты, получающие паллиативную помощь, могут страдать от позднего выявления и начала лечения депрессивных симптомов, вследствие чего эта важная причина заболеваемости иногда лечится ненадлежащим образом.

• Успех традиционного лечения антидепрессантами также может быть затруднён из-за неподходящего дозирования, особенно у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни в несколько недель или месяцев, тогда как применение нефармакологических стратегий лечения депрессии часто зависит от ресурсов, подготовки персонала и его уверенности. Тем не менее, лечение депрессивных симптомов с использованием комбинации фармакологических и нефармакологических методов является общепризнанной частью ухода за неизлечимо больными пациентами.
• Психостимуляторы были предложены в качестве средства лечения депрессии у пациентов с достаточно короткой продолжительностью жизни, что делает невозможным успешное применение более традиционных методов терапии.
• Метилфенидат и сульфат дексамфетамина оказались эффективными в лечении депрессии у пациентов, страдающих раком, при относительно низкой частоте побочных эффектов. Однако одно исследование, несмотря на выявленный 46-процентный уровень ответа на метилфенидат, указало на более низкий уровень ответа на этот препарат в конце жизни.
• Доказательства применения психостимуляторов у людей, не являвшихся неизлечимо больными, включают серию случаев с участием 50 пациентов, в которых было показано улучшение лечения депрессии с использованием сульфата дексамфетамина или метилфенидата — отдельно или в сочетании с другими антидепрессантами; при этом данные препараты вновь продемонстрировали хорошую переносимость.
• Статистически значимое улучшение настроения также было зафиксировано в исследовании, посвящённом преимущественно влиянию модафинила на усталость, связанную с раком, что указывает на необходимость дальнейших исследований.
• Эта необходимость подтверждается недавним систематическим обзором Cochrane Collaboration, посвящённым применению психостимуляторов при депрессии, в котором было выявлено, что, хотя лечение депрессии пероральными психостимуляторами было эффективнее плацебо в течение четырёх недель, это не было подтверждено в исследованиях с использованием модафинила.

Седативный эффект опиоидов

Титрование опиоидных препаратов для обезболивания может быть ограничено нежелательными эффектами, что часто приводит к неоптимальному обезболиванию или переходу на другие опиоиды.

• Применение психостимуляторов для лечения седативного эффекта, вызванного опиоидами, может увеличить переносимую дозу опиоидов и, таким образом, улучшить обезболивание.
• Дексамфетамин сульфат и метилфенидат оказались эффективными в лечении седативного эффекта, вызванного опиоидами. Кроме того, было доказано, что метилфенидат способен улучшать когнитивные функции у пациентов, получающих непрерывные подкожные инфузии опиоидов.
• Однако доказательства эффективности модафинила являются недостаточными, поскольку отсутствуют данные клинических испытаний.
• Тем не менее ретроспективный анализ 11 пациентов, получавших модафинил для лечения седативного эффекта опиоидов в амбулаторных условиях, продемонстрировал его эффективность, что указывает на необходимость дальнейших исследований в рамках официальных клинических испытаний.

Нежелательные эффекты

Существует расхождение между воспринимаемой и фактической распространённостью нежелательных эффектов психостимуляторов, которые, как часто сообщается, являются редкими и в целом хорошо переносимыми. Наиболее распространёнными побочными эффектами, по-видимому, являются тревожность, бессонница и возбуждённость.

• Хотя существует риск сердечно-сосудистых побочных эффектов, включая аритмию и гипер- или гипотензию, на сегодняшний день не была проведена системная оценка сердечно-сосудистой безопасности. В отчётах подчёркиваются и другие эффекты, которые, по-видимому, встречаются реже и включают почечную и гепатотоксичность.
• В целом можно ожидать, что нежелательные эффекты будут уменьшаться по мере продолжения лечения и быстро исчезать после прекращения приёма препарата.
• Модафинил, по-видимому, имеет более благоприятный профиль побочных эффектов, чем дексамфетамин сульфат или метилфенидат, а основные нежелательные эффекты, такие как головная боль, тошнота и головокружение, хорошо переносятся. В частности, тревожность не представляется значимой.
• Также было отмечено отсутствие влияния модафинила на артериальное давление и частоту сердечных сокращений.
• Однако клинический случай пациента с меланомой, у которого лечение утомляемости модафинилом было прекращено из-за развития нервозности и беспокойства, подчёркивает индивидуальные различия в реакции, которые могут возникать

Потенциальное злоупотребление

• Опасения относительно потенциального злоупотребления психостимуляторами могут ограничивать их применение у некоторых групп пациентов.
• Хотя это представляется менее актуальным для пациентов, приближающихся к концу жизни, риски следует учитывать для каждого пациента индивидуально. Считается, что потенциал злоупотребления модафинилом и риск развития зависимости от него ниже, чем у дексамфетамина сульфата или метилфенидата.
• Вероятно, это частично объясняется более слабыми дофаминостимулирующими свойствами модафинила. Однако риск всё же существует и должен учитываться при назначении препарата

Выводы

Как указано выше, психостимуляторы не лицензированы для лечения утомляемости, седации и депрессии, вызванных опиоидами, у пациентов с терминальной стадией заболевания в Великобритании, и это следует учитывать при рассмотрении вопроса об их применении.

Следует осознавать риск нежелательных эффектов и соблюдать осторожность, чтобы избежать ненадлежащего применения у пациентов с известными противопоказаниями. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нежелательные эффекты встречаются относительно редко и хорошо переносятся. Поэтому не следует отказываться от применения психостимуляторов из-за опасений относительно переносимости.

• Хотя данные не являются окончательными, они указывают на потенциальную роль психостимуляторов в контроле симптомов у пациентов с терминальной стадией заболевания.
• Доказательства эффективности метилфенидата более многочисленны, чем для дексамфетамина сульфата.
• Метилфенидат и модафинил представляются наиболее перспективными, особенно в лечении утомляемости, связанной с раком; после успешного пилотного исследования проводится многоцентровое исследование модафинила для этого показания у пациентов с раком лёгких.
• Хотя это не обсуждается в данной статье, были предложены и другие показания для применения психостимуляторов, такие как эпилепсия, икота, связанная с анестезией, дневная сонливость, возникающая вследствие токсико-метаболической энцефалопатии, и гипоактивный делирий, и необходимы дальнейшие исследования для подтверждения их эффективности при этих показаниях, а также при тех, которые обсуждаются в данной статье.
• Было бы особенно полезно сравнить психостимуляторы с другими, более распространёнными методами лечения.
• Доказательства успешного применения модафинила и, в меньшей степени, метилфенидата при непухолевых заболеваниях дают хорошую основу для дальнейших исследований применения психостимуляторов в терминальной терапии пациентов с непухолевыми заболеваниями

Источники

1. Homsi J, Walsh D, Nelson KA. Психостимуляторы в поддерживающей терапии. Support Care Cancer 2000; 8: 385–397.
2. Dein S, George R. Использование психостимуляторов консультантами по паллиативной помощи в Великобритании: ретроспективный телефонный опрос. Palliat Med 2002; 16: 167–168.
3. Твайкросс Р., Уилкок А. (ред.). Формуляр паллиативной помощи, 3-е изд. Ноттингем: Palliativedrugs.com Ltd, 2007.
4. Auret KA, Schug SA, Bremner AP, Bulsara M. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценки влияния дексамфетамина на утомляемость у пациентов с прогрессирующим раком. J Pain Symptom Manage 2009; 37: 613–621.
5. Совместный комитет по формулярам. Британский национальный формуляр, 57-е изд. Лондон: Британская медицинская ассоциация и Королевское фармацевтическое общество Великобритании, 2009.
6. Отделение паллиативной медицины Королевской больницы Марсден. Руководство по контролю симптомов 2008. Фонд Королевской больницы Марсден NHS: Лондон, 2007.
7. Rozans M, Dreisbach A, Lertora JJ, Kahn MJ. Паллиативное применение метилфенидата у пациентов с раком: обзор. J Clin Oncol 2002; 1: 335–339.
8. Parker G, Brotchie H. Играют ли старые психостимулирующие препараты роль в лечении резистентной к терапии депрессии? Acta Psychiatr Scand 2009.
9. Bruera E, Driver L, Barnes EA et al. Метилфенидат под контролем пациента для лечения утомляемости у пациентов с прогрессирующим раком: предварительный отчёт. J Clin Oncol 2003; 21: 4439–4443.
10. Lundorff L, Jønsson B, Sjøgren P. Модафинил для лечения внимательной психомоторной дисфункции при запущенном раке: двойное слепое, рандомизированное, перекрёстное исследование. Palliat Med 2009.
11. Spathis A, Dhillan R, Booden D et al. Модафинил для лечения утомляемости при раке лёгких: пилотное исследование. Palliat Med 2009; 23: 325–331.
12. Webster L, Andrews M, Stoddard G. Лечение модафинилом седативного эффекта, вызванного опиоидами. Pain Med 2003; 4: 135–140.
13. Caraceni A, Simonetti F. Психостимуляторы: новые концепции паллиативной помощи на основе опыта применения модафинила. J Pain Symptom Manage 2004; 28: 97–99.
14. Minton O, Stone P, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M. Медикаментозная терапия для лечения утомляемости, связанной с раком. Cochrane Database Syst Rev 2008; 23(1): CD006704.
15. Harris JD. Утомляемость у пациентов с хроническими заболеваниями. Curr Opin Support Palliat Care 2008; 2: 180–186.
16. Бруэра Э., Валеро В., Драйвер Л. и др. Метилфенидат под контролем пациента для лечения утомляемости при раке: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Oncol 2006; 24: 2073–2078.
17. Прайс А., Хотопф М. Лечение депрессии у пациентов с прогрессирующим раком, получающих паллиативную помощь. Curr Opin Support Palliat Care 2009; 3: 61–66.
18. Orr K, Taylor D. Психостимуляторы в лечении депрессии: обзор доказательств. CNS Drugs 2007; 21: 239–257.
19. Macleod AD. Метилфенидат при терминальной депрессии. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 193–198.
20. Кэнди Б., Джонс Л., Уильямс Р., Тукман Л., Кинг М. Психостимуляторы для лечения депрессии. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD006722.
21. Sood A, Barton DL, Loprinzi CL. Применение метилфенидата у пациентов с раком. Am J Hosp Palliat Care 2006; 23: 35–40.
22. Bruera E, Miller MJ, Macmillan K, Kuehn N. Нейропсихологические эффекты метилфенидата у пациентов, получающих непрерывную инфузию наркотических средств для обезболивания при раке. Pain 1992; 48: 163–166.
23. Sugarawa Y, Akechi T, Shima Y et al. Эффективность метилфенидата при утомляемости у пациентов с прогрессирующим раком: предварительное исследование. Palliat Med 2002; 16: 261–263.
24. Reineke-Bracke H, Radbruch L, Elsner F. Лечение утомляемости: модафинил, метилфенидат и цели лечения. J Palliat Med 2006; 9: 1210–1214.
25. Кин Дж. К., Браун Д. Психостимуляторы и делирий у пациентов, получающих паллиативную помощь. Palliat Support Care 2004; 2: 199–202.