Фенитоин (Phenytoin)

Фармакологическая группа: Противоэпилептические препараты. Основное фармакологическое действие: Фенитоин стабилизирует судорожный порог за счет изменения транспорта ионов натрия и кальция через клеточные мембраны, а также усиливает торможение, опосредованное ГАМК. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь и в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. При достижении клинически значимых концентраций ферменты печени насыщаются (метаболизм с нулевой кинетикой), поэтому даже небольшое увеличение дозы может привести к резкому скачку препарата в крови и развитию токсичности. Препарат является мощнейшим индуктором ферментов печени (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 и UGT).

Доступные формы выпуска: Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг, 300 мг; жевательные таблетки 50 мг; суспензия 30 мг/5 мл; раствор для внутривенных инъекций 250 мг/5 мл. (Внимание: препараты выпускаются в виде натриевой соли и в виде основания; 100 мг фенитоина натрия не всегда биологически эквивалентны 92 мг основания, поэтому менять бренды не рекомендуется).

Показания в паллиативной помощи:

• Генерализованные тонико-клонические и парциальные судороги.
• Эпилептический статус (внутривенно).
• Невралгия тройничного нерва (хотя карбамазепин предпочтительнее).

Противопоказания и предостережения:

• С осторожностью применяется у пожилых пациентов, при печеночной недостаточности и порфирии.
• Пациенты китайского (ханьского) и тайского происхождения перед началом лечения должны пройти скрининг на ген HLA-B*1502 из-за высокого риска развития синдрома Стивенса-Джонсона.
• Кожные реакции: Фенитоин ассоциирован с редкими, но жизнеугрожающими реакциями — синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом и DRESS-синдромом. При первом появлении сыпи препарат необходимо немедленно отменить.
• Влияет на метаболизм костной ткани; пациентам на длительной терапии (особенно иммобилизованным) требуется добавление витамина D.

Побочные эффекты:

• Включают дозозависимую неврологическую токсичность: атаксию, спутанность сознания, сонливость, нистагм, смазанную речь, тремор.
• Прочие: гиперплазия десен, гепатит (требует немедленной отмены), гирсутизм (рост волос), тяжелые реакции гиперчувствительности, тошнота, рвота, дискразии крови (включая мегалобластную анемию) и остеомаляция.

Лекарственное взаимодействие:

• Фенитоин как индуктор: Резко снижает концентрацию в крови и эффективность огромного числа лекарств, включая: алфентанил, апиксабан, бупренорфин, каннабидиол, целекоксиб, клоназепам, дексаметазон (требуется увеличение дозы гормона вдвое), фентанил, галоперидол, левотироксин, мидазолам, оксикодон, ривароксабан, трамадол и др..
• Риск токсичности фенитоина: Препараты, блокирующие CYP2C9/2C19 (например, флуконазол, миконазол, омепразол в дозах >40 мг/сут), могут критически повысить уровень фенитоина в крови.

Дозировка:

• Эпилепсия: Начальная доза 150–300 мг (3–4 мг/кг) внутрь 1-2 раза в день. Дозу повышают строго под контролем анализа крови на уровень препарата (обычный терапевтический диапазон 10–20 мг/л).
• Эпилептический статус: 10–15 мг/кг (до 2000 мг) внутривенно медленно (не быстрее 50 мг/мин) под обязательным контролем ЭКГ и артериального давления.

Корректировка дозы:

• Пожилые: Титрование дозы по клиническому эффекту и уровню в крови.
• Печеночная недостаточность: Требуются сниженные дозы и строгий мониторинг уровня в плазме из-за нарушения печеночного метаболизма.
• Почечная недостаточность: Напрямую коррекция дозы не требуется, однако из-за уремии может снизиться связывание препарата с белками, и свободная (активная) фракция препарата возрастет. У таких пациентов терапевтический ответ достигается при более низких общих концентрациях препарата в крови (требуется пересчет с учетом уровня альбумина).

Метафора: Фенитоин — это «тяжелый заводской станок» для усмирения нервной системы. Он надежно подавляет эпилептические разряды, но его работа требует ювелирной калибровки (мониторинг крови), иначе станок пойдет в разнос. Кроме того, его запуск заставляет всю печень работать на износ, буквально «перемалывая» и уничтожая большинство других полезных лекарств, которые принимает пациент.