Гиперкальциемия у онкологических пациентов

Лечение гиперкальциемии, связанной с раком

Варианты лечения этой важной причины симптоматического ухудшения состояния пациентов с раком на поздней стадии.

Ключевые моменты

• После возникновения гиперкальциемии прогноз относительно продолжительности жизни неблагоприятный (около одного месяца), и лечение показано только для контроля симптомов.
• Эффективное антигиперкальциемическое лечение обеспечивает клиническое улучшение в 70–80% случаев.
• Внутривенное введение жидкости в сочетании с внутривенным введением бисфосфонатов является наиболее эффективным методом лечения острой гиперкальциемии.
• Рецидивная гиперкальциемия является проблемой примерно в 15% случаев и может требовать высоких доз бисфосфонатов для адекватного контроля. Большинство читателей, вероятно, знакомы с синдромом гиперкальциемии, связанной с раком.
  • Это распространенное осложнение злокачественных заболеваний, которое возникает у до 30% пациентов с раком на поздней стадии.
  • Некоторые опухоли (например, рак толстой кишки) редко вызывают гиперкальциемию, тогда как другие, такие как миелома, рак молочной железы, плоскоклеточный рак и рак мочеполовой системы, являются распространенными причинами.
  • Гиперкальциемия является важной для специалистов по паллиативной помощи из-за её связи с неприятными симптомами, многие из которых можно облегчить с помощью антигиперкальциемической терапии.

Клиническая картина и исследования

Гиперкальциемия может сопровождаться широким спектром симптомов. Многие из них схожи с симптомами основного опухолевого заболевания или его лечения, что подчеркивает важность высокого уровня подозрения при диагностике.

1. Гиперкальциемия должна быть подтверждена биохимическим исследованием.
2. Кроме сывороточного кальция, следует проверить сывороточный альбумин. Это связано с тем, что примерно половина кальция в крови связана с альбумином.
3. Пациенты с низким уровнем альбумина имеют сопутствующее снижение общей концентрации кальция, и если общий уровень кальция не будет «скорректирован» с учетом альбумина, вы пропустите факт гиперкальциемии у пациента или, как минимум, серьёзно недооцените её тяжесть.
4. Также следует проверить уровень мочевины и электролитов для оценки функции почек.
5. Симптомы гиперкальциемии при раке обычно появляются при более низких уровнях кальция в сыворотке, чем у пациентов с «доброкачественными» причинами гиперкальциемии, такими как первичный гиперпаратиреоз. Причины этого неясны, но возможным объяснением может быть более быстрое развитие гиперкальциемии у онкологических пациентов или взаимодействие между «гиперкальциемическими» симптомами и симптомами, исходящими от опухоли. Даже при раке симптомы нетипичны при уровнях кальция ниже 2,8 ммоль/л.
6. Однако они постепенно увеличиваются в частоте и тяжести по мере дальнейшего повышения уровня кальция в сыворотке, и большинство пациентов имеют симптомы, когда уровень кальция превышает 3,0 ммоль/л.
7. Симптомы почти неизменны при гиперкальциемии, превышающей 3,5 ммоль/л, а очень тяжёлая гиперкальциемия (>4,0 ммоль/л) сопровождается комой, прогрессирующей почечной недостаточностью и, в конечном итоге, смертью вследствие сердечных аритмий.

Когда следует лечить гиперкальциемию?

Прогноз для онкологических пациентов с гиперкальциемией неблагоприятный, средняя продолжительность жизни от момента выявления до смерти составляет примерно один месяц.4,5

• Поскольку антигиперкальциемическая терапия не улучшает продолжительность жизни, основным показанием к лечению является облегчение симптомов.
• Как отмечалось выше, симптомы гиперкальциемии могут быть очень похожи на симптомы запущенных злокачественных новообразований.
• Поэтому невозможно легко предсказать, как будет реагировать конкретный пациент. Были проведены исследования симптоматической реакции, которые дают некоторое представление о том, чего можно ожидать.4
• При хорошем контроле гиперкальциемии после лечения наибольшее улучшение наблюдается в мочеполовых симптомах (83%), затем следуют симптомы со стороны центральной нервной системы (71%), желудочно-кишечные и общие симптомы.
• При хорошем контроле гиперкальциемии такой подход обеспечивает общее улучшение в 70–80% случаев и позволяет 60–70% пациентов выписаться из больницы на терминальной стадии заболевания.

Трудно точно определить, насколько реакция на антигиперкальциемическую терапию связана с эффектом снижения кальция, а насколько — с общей поддерживающей терапией.

Тот факт, что очень низкие показатели клинического улучшения (<20%) наблюдаются у пациентов, которые лечатся старыми, менее эффективными антигиперкальциемическими препаратами, свидетельствует о том, что снижение концентрации кальция в сыворотке крови является, как минимум, важным фактором, определяющим улучшение симптомов.

Выбор антигиперкальциемической терапии

Гиперкальциемия при раке обусловлена двумя основными факторами: повышенным высвобождением кальция из костей вследствие повышенной активности остеокластов в сочетании с сниженным выведением кальция почками.

Поэтому успех антигиперкальциемической терапии зависит от ингибирования резорбции костей и стимулирования выведения кальция с мочой. Ограничение кальция в рационе неэффективно, так как всасывание кальция в кишечнике подавляется. Увеличение экскреции кальция достигается регидратацией.

Большинство онкологических пациентов на момент обращения имеют дефицит жидкости и натрия вследствие желудочно-кишечных симптомов и нарушения концентрационной способности почек.

• Регидратация остаётся основой антигиперкальциемического лечения и лучше всего достигается внутривенным введением 0,9% физиологического раствора. Физиологический раствор следует применять преимущественно перед декстрозой, так как резорбция кальция в проксимальных канальцах почек связана с резорбцией натрия; поэтому натриевый диурез, возникающий вследствие введения физиологического раствора, гораздо эффективнее стимулирует кальциевый диурез, чем простой водный диурез.
• Типичный режим лечения предполагает введение 3–4 литров физиологического раствора ежедневно в течение первых 2–3 дней, затем уменьшение до двух литров в день.
• Инфузию можно прекратить, когда пациент способен поддерживать достаточное пероральное потребление жидкости и уровень кальция в крови снизился ниже 3,0 ммоль/л.
• Во время регидратации следует ежедневно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови и при необходимости назначать добавки калия. Кальцитонин способствует выведению кальция с мочой, ингибируя резорбцию натрия и кальция в почечных канальцах, и может использоваться для усиления кальцийснижающего эффекта регидратации. Роль кальцитонина в терапии будет рассмотрена далее.
• Принудительный солевой диурез (12–14 литров солевого раствора в день с 80 мг фуросемида каждые два часа) требует интенсивной терапии и в данной ситуации является нецелесообразным.

Ингибирование резорбции костной ткани: антиостеокластные препараты

Хотя для лечения гиперкальциемии используется несколько препаратов, многие из них неэффективны, токсичны или плохо переносятся.

• За последние пять лет бисфосфонаты стали безопасными и эффективными антигиперкальциемическими препаратами и, по моему мнению, являются препаратами первого выбора для лечения гиперкальциемии, связанной с раком.
• Ранний интерес к бисфосфонатам был сосредоточен на их ингибирующем влиянии на эктопическую кальцификацию и минерализацию костей. Однако было выявлено, что соединения также ингибируют резорбцию костей, что является основным показанием для их применения в клинической практике на сегодняшний день.8
• Эффективность бисфосфонатов в торможении резорбции костей значительно отличается в зависимости от химической природы боковых цепей, присоединённых к ядру P–C–P.

Кальцитонин

• Кальцитонин имеет ограниченную ценность в рутинном лечении гиперкальциемии из-за короткого времени действия и низкой эффективности. Однако кальцитонин может применяться при остром лечении тяжёлой гиперкальциемии, когда необходим быстрый эффект снижения уровня кальция.
• Он действует в течение двух часов после введения, способствуя выведению кальция с мочой и уменьшая остеокластную резорбцию костей.
• В этой ситуации кальцитонин лучше всего применять вместе с внутривенным бисфосфонатом; быстрая действие кальцитонина способствует быстрому снижению уровня кальция в сыворотке крови, тогда как более медленный бисфосфонат обеспечивает длительное снижение в долгосрочной перспективе.31
• Оптимальная доза кальцитонина при гиперкальциемии, связанной с раком, не определена, но Hosking и Gilson не выявили значимых различий. Бисфосфонат обеспечивает стабильное снижение в долгосрочной перспективе.

Другие методы лечения

• Кортикостероиды являются неэффективными антигиперкальциемическими препаратами, если сама опухоль не реагирует на стероиды (например, миелома, лимфома).
• Пероральный фосфат эффективен, но плохо переносится и также был вытеснен терапией бисфосфонатами. Внутривенный фосфат является высокоэффективным и надёжным средством лечения гиперкальциемии различного происхождения. Он имеет быстрый начало действия (в течение нескольких минут), но потенциально токсичен и может вызвать летальную гипотензию и почечную недостаточность.

Подход к лечению и роль поддерживающей терапии

• У большинства пациентов эпизод гиперкальциемии можно адекватно контролировать с помощью кратковременной регидратации и однократной внутривенной инфузии бисфосфоната.
• Лично я отдаю предпочтение памидронату из-за его более длительного действия, хотя альтернативой может быть введение высокой дозы (1500 мг) клодроната с последующей пероральной поддерживающей терапией.
• При рассмотрении необходимости поддерживающей терапии следует иметь в виду, что многие пациенты умирают от прогрессирующего рака до того, как рецидивная гиперкальциемия становится значимой клинической проблемой.