Энзалутамид (Enzalutamide)

Фармакологическая группа: Ингибиторы сигнального пути андрогенных рецепторов (антиандрогены). Основное фармакологическое действие: Энзалутамид является мощным ингибитором передачи сигналов андрогенных рецепторов. Он блокирует сразу несколько этапов этого пути, а также конкурентно ингибирует связывание андрогенов с рецепторами, что приводит к подавлению роста раковых клеток предстательной железы, их гибели и регрессии опухоли. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь (84,2%) и имеет очень долгий период полувыведения — в среднем 5,8 дня (диапазон 2,8–10,2 дня), из-за чего равновесная концентрация в крови достигается только примерно через месяц. Энзалутамид интенсивно метаболизируется ферментами CYP2C8 (основной путь) и CYP3A4/5 с образованием как активного (N-десметилэнзалутамид, который столь же активен, как и исходный препарат), так и неактивного метаболитов. Выведение происходит преимущественно почками в виде неактивных метаболитов, а также с желчью.

Доступные формы выпуска:

• Таблетки: 40 мг, 80 мг (Xtandi®).

Показания в паллиативной помощи:

• Лечение взрослых мужчин с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы в комбинации с андрогенной депривационной терапией.
• Лечение неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы высокого риска.
• Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, в том числе после прогрессирования заболевания на фоне терапии доцетакселом.

Противопоказания и предостережения:

• Противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Должен назначаться только под контролем специалиста.
• Удлинение QT: Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT и повышать риск развития пируэтной тахикардии (TdP). Перед началом лечения необходимо скорректировать гипокалиемию или гипомагниемию.
• С осторожностью применяется у пациентов с эпилепсией (зафиксированы случаи судорог) и при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях.
• Неврологические реакции: Препарат ассоциируется с редкими случаями синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES), проявляющегося слепотой, спутанностью сознания, судорогами и сильной головной болью; при его развитии энзалутамид необходимо немедленно отменить.
• Связан с риском развития вторых первичных злокачественных новообразований (например, рака мочевого пузыря); пациентам следует сообщать врачу о любых признаках желудочно-кишечного кровотечения, появлении крови в моче или других проблемах с мочеиспусканием.
• Возможны тяжелые реакции гиперчувствительности (сыпь, отек лица, губ или языка).

Побочные эффекты:

• Очень часто: астения, падения, усталость, переломы, приливы жара, артериальная гипертензия.
• Часто: амнезия, тревога, сухость кожи, нарушения вкуса, гинекомастия, головная боль, ишемическая болезнь сердца, ухудшение памяти, зуд, синдром беспокойных ног.
• Нечасто: когнитивные расстройства, лейкопения, нейтропения, судороги, зрительные галлюцинации.
• Неизвестно: отек, PRES-синдром, удлинение интервала QT, сыпь, тромбоцитопения.

Лекарственное взаимодействие:

• Влияние энзалутамида на другие лекарства (индукция): Энзалутамид является мощным индуктором фермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 и P-гликопротеина. Из-за длинного периода полувыведения эффект ускорения метаболизма других лекарств может проявиться в полной мере только через 1 МЕСЯЦ после начала лечения и сохраняться больше месяца после его отмены.
• Значительно снижает эффективность (или требует корректировки дозы) алфентанила, клоназепама, фентанила, галоперидола, миртазапина, мидазолама, модафинила, оксикодона, трамадола и кортикостероидов (может потребоваться увеличение дозы гормонов вдвое). Совместного применения с варфарином следует избегать, либо регулярно проверять МНО (INR).
• Влияние других лекарств на энзалутамид: Прием вместе с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, клопидогрелом) требует снижения дозы энзалутамида.

Дозировка:

• Стандартная доза составляет 160 мг внутрь 1 раз в сутки.
• Если неизбежен совместный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8, дозу следует снизить до 80 мг 1 раз в сутки.

Корректировка дозы:

• Пожилые: Корректировка дозы не требуется.
• Печеночная недостаточность: При легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности снижение дозы не требуется, но период полувыведения препарата может увеличиваться, что теоретически замедлит время достижения максимального клинического ответа и эффект индукции ферментов.
• Почечная недостаточность: При легкой и умеренной почечной недостаточности дозу не меняют; при тяжелой степени (терминальной стадии) препарат применяется с осторожностью из-за нехватки данных.

Метафора: Энзалутамид — это «глухая стена» для тестостерона. Он намертво перекрывает рецепторы, лишая опухоль предстательной железы гормонального питания, но при этом действует как «медленный газ» в печени, постепенно, неделями разгоняя ее ферменты до таких скоростей, при которых другие жизненно важные лекарства (такие как обезболивающие) начинают сгорать в организме почти вхолостую.