Трамадол в паллиативной помощи

Трамадол – важный препарат в паллиативной помощи.

Он является препаратом II степени на лестнице боли Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (1) и имеет одобрение FDA для лечения умеренной и сильной боли у взрослых. В этом кратком факте будет рассмотрена фармакология трамадола, его преимущества и ограничения.

Фармакология.

• Обезболивающие эффекты трамадола, вероятно, обусловлены активностью мю-опиоидных агонистов и слабым подавлением обратного захвата моноаминов (в частности, блокированием норадреналина и серотонина) в ЦНС.
• Трамадол является пролекарством и должен метаболизироваться через CYP2D6 в его фармакологически активный метаболит (O-десметилтрамадол) (2).
• Он выводится на 90% с мочой; поэтому необходима специфическая коррекция дозы при почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Также требуется коррекция дозы у пожилых людей и при терминальной стадии печеночной недостаточности.
• Клиницисты должны знать о значительном лекарственном взаимодействии трамадола с другими ингибиторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин и амитриптилин) и ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол и эритромицин), которые повышают риск судорог и серотонинового синдрома.

Дозирование

• Трамадол доступен как в дженерической, так и в запатентованной форме: таблетка немедленного высвобождения (IR) 50 мг и таблетки пролонгированного действия (ER) 100 мг, 200 мг и 300 мг (Ultram ER®). Трамадол немедленного высвобождения также поставляется в форме с ацетаминофеном.
• Прием трамадола следует начинать с 25 мг/сут утром и увеличивать на 25-50 мг каждые 3 дня.
• Максимальная суточная доза трамадола составляет 400 мг/сут (50-100 мг каждые 4-6 часов). У пациентов с почечной недостаточностью (CrCl <30 мл/мин) интервал дозирования составляет 12 часов, а максимальная суточная доза — 200 мг/сут.
• Максимальная рекомендуемая доза для взрослых пациентов с циррозом печени составляет 50 мг каждые 12 часов.
• Для пожилых пациентов старше 75 лет общая суточная доза не должна превышать 300 мг/сут. Приблизительно 120 мг трамадола перорально эквивалентно 30 мг морфина перорально (3).
• Пероральные таблетки морфина примерно вдвое дешевле, чем таблетки трамадола IR, и в шестую часть стоимости таблеток трамадола ER.

Побочные реакции на препарат.

• Профиль побочных эффектов трамадола похож на другие опиоиды, хотя он имеет более низкую частоту угнетения дыхания (4) и, вероятно, меньший потенциал злоупотребления.
• Раннее сравнительное исследование показало, что трамадол имеет меньший потенциал злоупотребления, чем морфин (5), а более новые доклинические исследования показывают, что связанные с злоупотреблением поведенческие эффекты трамадола могут быть менее выраженными, чем у других агонистов мю-опиоидных рецепторов (6).
• Однако было несколько сообщений о его злоупотреблении и неправильном применении (7).
• Поэтому в августе 2014 года трамадол был включен в список препаратов, контролируемых по шкале IV.

Предостережения.

Трамадол имеет четыре конкретных предостережения:

1. Сообщалось о случаях судорог при применении доз выше рекомендованных и при одновременном применении СИОЗС/СИОЗСН, ингибиторов моноаминоксидазы, триптанов и других препаратов, снижающих порог судорог (8).
2. Серотониновый синдром может возникать только при одновременном применении других серотонинергических препаратов и характеризуется триадой клинических изменений: когнитивных (изменения психического состояния, возбуждение и галлюцинации), нервно-мышечных (гиперрефлексия, нарушение координации) и вегетативных (тахикардия, лабильное артериальное давление). Хотя распространенность серотонинового синдрома неизвестна, большинство случаев возникает в течение 24 часов (и большинство — в течение 6 часов) после изменения дозы или начала приема серотонинергического препарата (9).
3. Крупное когортное исследование населения Великобритании, сравнивающее трамадол с кодеином, выявило значительно повышенный риск госпитализации из-за гипогликемии, особенно в первые 30 дней от начала лечения у пациентов без диабета (10).
4. Наконец, в мае 2010 года FDA усилило предупреждение о риске самоубийства для пациентов из группы высокого риска (которых определяют как склонных к зависимости, принимающих транквилизаторы или антидепрессанты).

Данные исследований

Большинство литературы, изучающей роль трамадола в паллиативной помощи, касается лечения боли при раке (12).

В сравнительных исследованиях трамадол предпочитали над сублингвальным бупренорфином из-за меньшей распространенности побочных эффектов, но морфину отдавали предпочтение у пациентов с более сильной болью (13). Показано, что он безопасен и эффективен после хирургических вмешательств, при нейропатической боли (14), а также при различных других болевых состояниях.

Резюме.

Трамадол занимает важное место как препарат II степени на лестнице обезболивания ВОЗ, где он эффективен при различных синдромах у пациентов с болью легкой и умеренной интенсивности.

Рекомендуемая коррекция дозирования, потенциальный эффект потолка, стоимость, соответствующие лекарственные взаимодействия и риск значительных побочных эффектов могут ограничивать его хроническое применение у пациентов с выраженной болью.

References

1. World Health Organization (WHO). Cancer pain relief with a guide to opioid availability, 2nd ed. Geneva, Switzerland: WHO, 1996.
2. Gonçalves JA, Silva P, Araújo P. Does tramadol have a role in pain control in palliative care? Am J Hosp Palliat Care. 2014 Jun 16. pii: 1049909114539036. [Epub ahead of print].
3. McPherson M, and American Society of Health-System Pharmacists. (2010). Demystifying opioid conversion calculations: A guide for effective dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists.
4. Scott LJ, Perry CM. Tramadol: a review of its use in perioperative pain. Drugs. 2000 Jul;60(1):139-76.
5. Preston KL, Jasinski DR, Testa M. Abuse potential and pharmacologic comparison of tramadol and morphine. Drug Alcohol Depend 1991. 27:7-17.
6. O’Connor EC, Mead AN. Tramadol acts as a weak reinforce in the rat self-administration model, consistent with its low abuse liability in humans. Pharmacol Biochem Behav 2010; 96: 279-86.
7. Cicero TJ, et al. Rates of abuse of tramadol remain unchanged with the introduction of new branded and generic products: results of an abuse monitoring system, 1994-2004; Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:851-859.
8. Tramadol [package insert]. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; 2008.
9. Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ. Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):201-9.
10. Fournier J, Azoulay L, Yin H, Montastruc J, Suissa S. Tramadol Use and the Risk of Hospitalization for Hypoglycemia in Patients with Noncancer Pain. JAMA Intern Med. Published online December 08, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.6512.
11. US Food and Drug Administration (FDA) Safety Alerts for Human Medical Products. Ultram (tramadol hydrochloride), Ultracet (tramadol hydrochloride/acetaminophen): Label Change. Accessed 16 September 2014. Available at: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm213264.htm.
12. Leppert W, Łuczak J. The role of tramadol in cancer pain treatment–a review. Support Care Cancer. 2005 Jan;13(1):5-17.
13. Leppert W. Tramadol as an analgesic for mild to moderate cancer pain. Pharmacol Rep. 2009 Nov-Dec;61(6):978-92.
14. Hollingshead J, Dühmke RM, Cornblath DR.Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD003726.