Каннабиноиды в лечении боли

Все больше доказательств того, что каннабис и каннабиноиды полезны в лечении хронической боли, а также в лечении других симптомов, таких как тошнота и спастичность. Каннабис используется в фитотерапии уже тысячи лет.

С конца 1980-х годов, когда была открыта эндогенная каннабиноидная система, он вновь привлек к себе внимание.

В этой статье мы обсудим эндоканнабиноидную систему, объясним ее связь с болевыми путями и рассмотрим клинические доказательства эффективности каннабиноидов в лечении боли.

История медицинского использования каннабиса

• Растение Cannabis sativa, вероятно, впервые было использовано в медицинских целях в индийских Гималаях. Существуют записи о том, что китайский правитель Шэньнун назначал его около 2737 года до н. э. для лечения различных заболеваний, включая малярию, подагру, ревматизм и усталость.
• В середине XIX века ирландский врач О’Шонеси изучал каннабис в Индии, наблюдая, как его использовали в качестве обезболивающего, седативного, мышечного релаксанта, противорвотного и стимулирующего аппетит средства.
• Он опубликовал свои выводы в 1842 году. 2 После этого медицинское использование каннабиса быстро распространилось в Великобритании, и этот препарат можно было найти во многих фармацевтических средствах.
• Личный врач королевы Виктории писал, что считает каннабис «одним из самых ценных лекарств, которые у нас есть» 3, а в 1913 году сэр Уильям Ослер рекомендовал его пациентам, страдающим мигренью. 4 Однако правительство все больше беспокоило его рекреационное употребление.
• В 1937 году путем налогообложения каннабис был фактически запрещен в США. Несколько лет спустя, в 1942 году, он был исключен из фармакопеи США. Медицинское сообщество утратило интерес к каннабису из-за его переменной силы действия, непредсказуемой реакции пациентов на растительные препараты и правовых вопросов, связанных с ним; в результате он был исключен из британской фармакопеи в 1976 году.
• Интерес к каннабису как терапевтическому средству возобновился в конце 1980-х и начале 1990-х годов, когда были обнаружены каннабиноидные рецепторы и эндогенные каннабиноиды, показавшие потенциал для новых
• целей исследований лекарственных средств. В 1996 году штат Калифорния (США) принял закон, разрешающий медицинское использование каннабиса при наличии письменной рекомендации врача. Италия и Австралия имеют аналогичные соглашения.

Каннабиноидные рецепторы Были выделены два типа каннабиноидных рецепторов:

• CB1 и CB2. 5 Были предложены и другие рецепторы, однако они не были полностью охарактеризованы.
• Рецепторы CB1 преимущественно экспрессируются центральными и периферическими нейронами и опосредуют ингибирование нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, дофамин, норадреналин, гамма-аминомасляную кислоту и глутамат.
• Глутамат представляет особый интерес, поскольку является основным возбуждающим нейротрансмиттером боли в спинном мозге. Рецепторы CB2 расположены на иммунных клетках и участвуют в регуляции иммунных и воспалительных реакций.
• Однако рецепторы CB1 были обнаружены и вне нервной системы, в частности на иммунных клетках, а рецепторы CB2 были выявлены в некоторых центральных и периферических нейронах.
• Широкое распространение рецепторов CB1 объясняет разнообразные фармакологические эффекты, которые могут оказывать каннабиноиды.
• Гиппокамп и кора головного мозга экспрессируют рецепторы CB1, участвующие в болевой и когнитивной функции, а также в кратковременной памяти. В базальных ганглиях и мозжечке рецепторы CB1 регулируют двигательный контроль и координацию.
• Более важным в контексте обезболивания является то, что рецепторы CB1 экспрессируются в заднем роге спинного мозга и влияют на передачу боли.
• Рецепторы CB1 также находятся в нервной системе кишечника и желудочно-кишечном тракте.

Эндоканнабиноиды, фитоканнабиноиды и синтетические каннабиноиды

• Каннабиноиды можно разделить на три различные группы: эндогенные каннабиноиды, фитоканнабиноиды, происходящие из растения каннабис, и синтетические каннабиноиды. Эндоканнабиноиды Были выделены и охарактеризованы три эндогенных лиганда:
• Анандамид (AEA) ● 2-арахидоноилглицерол (2-AG) ● 2-арахидоноиловый эфир.
• Эти эндоканнабиноиды не хранятся в везикулах, а синтезируются по мере необходимости.
• Одной из функций эндоканнабиноидов является воздействие на пресинаптические нейроны с целью подавления высвобождения других нейромедиаторов. AEA, введенный в низких дозах, связывается с рецептором CB1, вызывая анальгезию; однако в высоких дозах AEA является агонистом катионного канала транзиторного рецептора подсемейства V, члена 1 (TrpV1); 2-AG содержится в мозге в более высоких концентрациях, чем AEA, и является преимущественным агонистом CB2.
• Фитоканнабиноиды Более 60 каннабиноидных соединений, называемых фитоканнабиноидами, естественным образом содержатся в растении каннабис.

Синтетические каннабиноиды

Синтетические агонисты и антагонисты были разработаны как для рецепторов CB1, так и для CB2, однако в основном они используются в моделях на животных.

• Дронабинол — это пероральная синтетическая форма ТГК, которая была одобрена для лечения тошноты, вызванной химиотерапией, и в качестве средства для стимуляции аппетита у пациентов с ВИЧ/СПИД.
• Набилон — это синтетический аналог ТГК с более длительным периодом полувыведения и большей эффективностью. Он зарегистрирован в Канаде для лечения рефрактерной нейропатической боли при рассеянном склерозе и раке, а также как противорвотное средство при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией.

Влияние каннабиноидов на боль

Действие и эффекты каннабиноидов разнообразны (см. вставку 1), 18 что связано с широким распространением каннабиноидных рецепторов в организме. Каннабиноиды изучались в отношении их влияния на глаукому, стимуляцию аппетита, тошноту и рвоту, а также спастичность.

• Однако здесь особый интерес представляет их применение в лечении боли.

Расположение элементов эндоканнабиноидной системы соответствует обезболивающему действию каннабиноидов.

• Считается, что эндоканнабиноиды уменьшают боль путем модуляции нейротрансмиттеров в центральной и периферической нервной системе через рецепторы CB1 и регулирования воспалительной реакции иммунных клеток через рецепторы CB2.
• Исследования на животных показали, что по эффективности каннабиноиды сопоставимы с морфином в купировании острой и хронической боли. Однако эти выводы не были четко перенесены в клиническую практику. Клинические испытания, изучавшие влияние каннабиноидов на острую боль (особенно послеоперационную), дали ограниченные доказательства. В то же время исследования хронической и нейропатической боли показали более позитивные результаты.

Большинство эффектов каннабиноидов, как было показано, реализуются путем ингибирования возбуждающих и болевых путей.

• Однако было предложено иное объяснение механизма действия, которое может объяснить различия в эффективности каннабиноидов при острой и хронической боли. В цепях заднего рога CB1-опосредованная активность тормозных интернейронов может усиливать чувствительность к болевому стимулу, что приводит к усилению боли и маскировке потенциального анальгетического эффекта. 21
• Действительно, в одном исследовании 2 мг набилона фактически повышали уровень послеоперационной боли у пациентов.
• Однако эта интернейрон-опосредованная проалгезивная активность значительно менее выражена при хронической боли, вызванной воспалением или повреждением нервов, поэтому анальгетический эффект не нивелируется. Следовательно, применение каннабиноидов при хронической боли является более перспективным.
• У пациентов с резистентной хронической болью 1 мг набилона приводил к значительному снижению боли и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо, хотя пациенты сообщали о таких побочных эффектах, как головокружение, сухость во рту и усталость.
• Дронабинол является потенциально полезным вспомогательным средством для пациентов с тяжелой хронической неонкологической болью, уже получающих опиоидную терапию: в одном исследовании пациенты отмечали снижение интенсивности боли и повышение удовлетворенности по сравнению с плацебо.
• Данных о применении каннабиноидов при онкологической боли крайне мало.
• Однако набилон, применяемый как вспомогательное средство у пациентов с раком на поздней стадии, приводил к снижению уровня боли и потребности в опиоидах, а также к уменьшению тошноты.
• Существуют некоторые неопубликованные данные об эффективности Sativex в сочетании с опиоидами при рефрактерной онкологической боли (результаты приведены в обзоре).
• Из 177 пациентов, получавших Sativex в дополнение к обычным опиоидам, у 43% наблюдалось снижение боли на 30% по сравнению с 21% в контрольной группе.

Побочные эффекты и потенциал злоупотребления

Побочные эффекты, связанные с каннабиноидами, включают седативный эффект, атаксию, головокружение, онемение, дезориентацию, невнятную речь, нарушение памяти, сухость во рту и затуманивание зрения.

• Доза 20 мг ТГК характеризуется высокой частотой седативного эффекта, что ограничивает переносимость препарата в этой и более высоких дозах. Доза 10 мг, хотя и переносится лучше, все же вызывает больше побочных эффектов, чем доза 60 мг кодеина.
• Большинство клинических исследований показали, что побочные эффекты часто являются ограничивающим фактором в применении каннабиноидов. Новые методы лечения должны стремиться использовать анальгетические механизмы, отличные от тех, которые вызывают центральные побочные эффекты. Высказываются опасения относительно потенциала злоупотребления каннабиноидами.
• Один обзор, в котором анализировалась научная литература, популярная пресса и интернет на предмет упоминаний о потенциале злоупотребления набилоном, выявил мало доказательств этого, и лишь единичные случаи рекреационного употребления набилона были зарегистрированы в интернете.
• Sativex может иметь меньший риск формирования зависимости по сравнению с курительным каннабисом благодаря более медленному наступлению эффекта, низкому риску интоксикации при регулярном применении и минимальным симптомам отмены даже после длительного использования.

Выводы

Открытие эндогенной каннабиноидной системы позволило разработать новые методы лечения различных заболеваний, включая боль, а также тошноту и рвоту, с использованием каннабиноидов. Их роль в лечении боли хорошо задокументирована в экспериментах на животных, однако клинических доказательств их анальгетической эффективности значительно меньше.

Наилучшие доказательства анальгезии были получены при хронических болевых состояниях, с определенной эффективностью при болях, вызванных раком. Тем не менее необходимы дополнительные доказательства, а также исследования методов снижения побочных эффектов, которые могут ограничивать дозирование.

References

1. Mechoulam R. The pharmacohistory of Cannabis sativa. In: Mechoulam R (ed). Cannabinoids as Therapeutic Agents. Boca Raton, FL: CRC Press, 1986: 1–20.
2. Zuardi AW. History of cannabis as a medicine: a review. Rev Bras Psiquartr 2006; 28: 153–157.
3. Reynolds JR. Therapeutic uses and toxic effects of cannabis indica. Lancet 1890; 1: 637–638.
4. Robson P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br J Psychiatry 2001; 178: 107–115.
5. Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 245–259.
6. Szabo B, Schlicker E. Effects of cannabinoids on neurotransmission. In: Pertwee RG (ed). Cannabinoids. Heidelberg: Springer-Verlag, 2005: 327–366.
7. Walter L, Stella N. Cannabinoids and neuroinflammation. Br J Pharmacol 2004; 141: 775–785.
8. Onaivi ES. Neuropsychobiological evidence for the functional presence and expression of cannabinoid CB2 receptors in the brain. Neuropsychobiology 2006; 54: 231–246.
9. Farquhar-Smith WP, Egertová M, Bradbury EJ et al. Cannabinoid CB(1) receptor expression in rat spinal cord. Mol Cell Neurosci 2000; 15: 510–521.
10. Hohmann AG. Spinal and peripheral mechanisms of cannabinoid antinociception: behavioral, neurophysiological and neuroanatomical perspectives. Chem Phys Lipids 2002; 121: 173–190.
11. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997; 74: 129–180.
12. Kalant H. Medicinal use of cannabis: history and current status. Pain Res Manag 2001; 6: 80–91.
13. Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe, M. Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev 2009; 89: 309–380.
14. Brooks JW, Farquhar-Smith WP. Cannabinoids and pain. BJA CEPD Reviews 2003; 3: 175–178.
15. Mbvundula EC, Rainsford KD, Bunning RA. Cannabinoids in pain and inflammation. Inflammopharmacology 2004; 12: 99–114.
16. Farquhar-Smith WP. Do cannabinoids have a role in cancer pain management? Curr Opin Support Palliat Care 2009; 3: 7–13.
17. Hazekamp A, Grotenhermen F. Review on clinical studies with cannabis and cannabinoids 2005-2009. Cannabinoids 2010; 5(special issue): 1–21.
18. Bonfá L, Vinagre RC, de Figueiredo NV. Cannabinoids in chronic pain and palliative care. Rev Bras Anestesiol 2008; 58: 267–279.
19. Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol 2001; 63: 569–611.
20. Christie MJ, Mallet C. Endocannabinoids can open the pain gate. Sci Signal 2009; 2: pe57.
21. Pernía-Andrade AJ, Kato K, Witschi R et al. Spinal endocannabinoids and CB1 receptors mediate C-fiber-induced heterosynaptic pain sensitization. Science 2009; 325: 760–764.
22. Beaulieu P. Effects of nabilone, a synthetic cannabinoid, on postoperative pain. Can J Anaesth 2006; 53: 769–775.
23. Pinsger M, Schimetta W, Volc D et al. [Benefits of an add-on treatment with the synthetic cannabinomimetic nabilone on patients with chronic pain – a randomized controlled trial]. Wien Klin Wochenschr 2006; 118: 327–335.
24. Narang S, Gibson D, Wasan AD et al. Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapy. J Pain 2008; 9: 254–264.
25. Maida V, Ennis M, Irani S, Corbo M, Dolzhykov M. Adjunctive nabilone in cancer pain and symptom management: a prospective observational study using propensity scoring. J Support Oncol 2008; 6: 119–124.
26. Gevirtz C. Cannabinoids: an emerging role in pain management? Nursing 2009; 39: 59–60.
27. Ware MA, St Arnaud-Trempe E. The abuse potential of the synthetic cannabinoid nabilone. Addiction 2010; 105: 494–503.