Свербіж у пацієнтів із хронічною хворобою нирок 

Вступ

• Уремічний свербіж, також званий свербежем, пов'язаним із хронічною хворобою нирок (ХХН) є поширеним і виснажливим симптомом, що його відчувають пацієнти з ХХН і термінальною стадією ниркової недостатності (ТНН), який викликає у пацієнтів значний дискомфорт. 

• Цей стан характеризується свербежем, пов'язаним із ХХН та термінальною стадією ниркової недостатності (ТНН). Уремічний свербіж зазвичай визначається як щоденне або майже щоденне відчуття свербежу без первинної дерматологічної ознаки. Це поширений симптом, який спричиняє значний дискомфорт у пацієнтів із ТПН. 

• Однак перед діагностикою уремічного свербежу слід виключити інші стани, що спричиняють свербіж, як-от екзема, захворювання печінки, атопія та захворювання щитоподібної залози.

• Понад 40% пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, страждають від хронічного свербежу, причому в половини спостерігається генералізований свербіж.  Основний патогенетичний механізм CKD-aP залишається неясним. 

• Гістамін, паратиреоїдний гормон (PTH), магній і кальцій пов'язані з його патогенезом. Новіші дослідження оцінюють аномалії опіоїдних рецепторів і мікрозапалення як потенційні причини CKD-aP, хоча потрібні додаткові дані. 

Свербіж може надзвичайно важко піддаватися лікуванню через обмежені варіанти лікування. Рекомендується поетапне лікування, починаючи з місцевих пом'якшувальних засобів, габапентину і фототерапії. 

Новіші варіанти, такі як антагоністи μ-опіоїдних рецепторів або агоністи κ-опіоїдних рецепторів, можуть бути обрані в рефрактерних випадках. У запущених випадках пацієнти можуть піддатися трансплантації, оскільки успішна пересадка нирки позбавить пацієнтів від CKD-aP. 

Етіологія

Етіопатогенез уремічного свербежу вивчений погано. У патогенезі свербежу такі сполуки, як гістамін, простагландини, цитокіни, нейропептиди та протеази, активують нейрони для надсилання сигналів свербежу в центральну нервову систему через вторинні нейрони в задньому розі спинного мозку. 

• Передбачувані зудогенні токсини при ХХН включають алюміній, кальцій, фосфат і паратиреоїдний гормон (ПТГ). Однак дослідження результатів і схем діалізу (DOPPS; 2012-2015) не показало жодного зв'язку між свербежем і рівнями кальцію або фосфору в сироватці крові.

• Інші сприятливі фактори - підвищений рівень сечовини в крові, β 2-мікроглобуліну, магнію і вітаміну А.  Деякі дослідження показали, що нижчі рівні сироваткового альбуміну і вищі показники лейкоцитів у крові значною мірою пов'язані з помірним або екстремальним свербежем.  Крім того, анемія, низькі рівні еритропоетину, підвищений феритин і низький трансферин також були досліджені як потенційні ризики для CKD-aP. 

• Поточні пропоновані патофізіологічні механізми уремічного свербежу включають зміни шкіри, запалення, дисфункцію ноцицептивних рецепторів і дисфункцію опіоїдних рецепторів. Хоча багато пацієнтів із CKD відчувають сухість шкіри (ксероз), не у всіх людей із сильно сухою шкірою спостерігається свербіж.

•  Дисфункція ноцицептивних рецепторів і периферична невропатія, що виникають унаслідок захворювання сенсорних нейронів та інтернейронів, також, як вважають, сприяють свербежу.  Припускають, що мікрозапалення шкіри також сприяє уремічному свербежу, оскільки дослідження показало, що підвищені рівні С-реактивного білка спостерігаються в пацієнтів із ХНН, які перебувають на гемодіалізі з цим захворюванням. Крім того, опіоїдний шлях все більше пов'язаний із відчуттям свербежу. 

•  Теорія постулює, що дисбаланс між μ-опіоїдними та κ-опіоїдними рецепторами (зокрема, μ-помірна стимуляція та κ-антагонізм) може спричиняти свербіж.  Понад те, інші потенційні провокувальні фактори включають уремічні токсини, шкірний ксероз, системне запалення і поширені супутні захворювання, включно з цукровим діабетом, вірусним гепатитом і ендокринопатіями. 

Епідеміологія

Свербіж є поширеною скаргою серед пацієнтів із прогресуючим захворюванням нирок. Повідомлена поширеність уремічного свербежу коливається від 18% до 98%, при загальній поширеності 55%.  Уремічний свербіж вражає як чоловіків, так і жінок, без постійної гендерної переваги, хоча кілька досліджень повідомили про вищу поширеність у чоловіків. 

•  Однак уремічний свербіж рідше трапляється у дітей і зустрічається як у пацієнтів на гемодіалізі, так і у пацієнтів на перитонеальному діалізі. Незважаючи на високу поширеність CKD-aP, нефрологи часто недооцінюють його поширеність. 

• Найповніші епідеміологічні дані про уремічний свербіж отримано від DOPPS, у якому обстежували пацієнтів із різних країн, включно з Францією, Канадою, Австралією, Німеччиною, Італією, Японією, Великою Британією, Швецією, Новою Зеландією та США, у період із 2002 по 2003 рік. 

• У цьому дослідженні 42% пацієнтів повідомили про наявність помірного або сильного свербежу. Крім того, 23 дослідження, проведені в 11 країнах у період із 1973 до 2012 року, повідомили про середню зважену поширеність 35% для свербежу в пацієнтів із ХНН. Об'єднання цих даних з DOPPS-I і DOPPS-II дає середню зважену поширеність 41%. 

• Останнє суттєве дослідження, DOPPS-III, особливо з Японії, спостерігало частоту помірного або сильного уремічного свербежу 44% у період з 1996 по 2008 рік. 

Патофізіологія

Під час свербежу спеціалізовані шкірні соматосенсорні нервові волокна виявляють різні стимули, що призводить до свербежу. Хоча фізіологія, що лежить в основі свербежу, все частіше описується за останні кілька десятиліть, багато чого ще належить зрозуміти. Первинний тип нейронів, відповідальних за свербіж, спочатку був ідентифікований як повільно провідне, залежне від гістаміну, немієлінізоване С-волокно. Різні нещодавно виявлені негістамінергічні нейрони також беруть участь у нервових шляхах, які спричиняють свербіж, що, імовірно, пояснює поширене виявлення свербежу, який не реагує на антигістамінні препарати. 

• Уремічний свербіж не вивчали так докладно, як свербіж загалом. Крім того, свербіж при захворюванні нирок може бути спричинений механізмами, відмінними від тих, які лежать в основі свербежу від інших причин. При уремії свербіж може бути вторинним по відношенню до глибоких змін, таких як захворювання кісток, пов'язане з гіперпаратиреозом, структурні зміни шкіри через зневоднення, а також системне запалення та імунна дисфункція. Ці фактори в сукупності сприяють захворюваності в пацієнтів із ХХН. 

• Нові дані свідчать про те, що пацієнти з ХХН також можуть відчувати первинні зміни в ноцицептивних сенсорних шляхах у центральній або периферичній нервовій системі. Дослідження показало, що свербіж у пацієнтів із ХХН часто виникає у великих, недерматомних ділянках з «вражаючою дзеркальною симетрією», що вказує на потенційну центральну нейрогенну етіологію. [18] Крім того, дисбаланс опіоїдних рецепторів спостерігається як у центральній, так і в периферичній нервовій системі за ХХН, що передбачає, що уремічний свербіж може бути результатом невропатичного механізму, а не свербіння, яке спостерігається за інших станів. Тому опіоїдні модулятори та габапентин ефективні при лікуванні уремічного свербежу, як детально описано нижче. CKD-aP сильніше корелює з уремічними токсинами, ніж зі швидкістю клубочкової фільтрації, що вказує на те, що ці токсини відіграють більш значну роль у патофізіології уремічного свербежу. 

• Клінічні прояви свербежу в пацієнтів із ХХН значно різняться за ступенем тяжкості та характером. Деякі пацієнти відчувають легкий і переривчастий свербіж, тоді як інші страждають від симптомів, які постійно дратують. У дослідженні, що оцінює симптоматичний дистрес, якість сну і якість життя у 301 пацієнта, який перебуває на підтримуючому гемодіалізі, свербіж було визнано найважчим симптомом. 

• Свербіж може бути локалізованим або генералізованим. Локалізований уремічний свербіж переважно вражає обличчя, спину або руку шунта, хоча може бути порушена будь-яка частина тіла. Зв'язок між свербежем і діалізом різний. Деякі пацієнти повідомляють про погіршення симптомів під час і після діалізу, тоді як інші відчувають свербіж перед діалізом.

Дослідження повідомляє, що уремічні пацієнти відчувають свербіж щоденно або майже щоденно, причому у більшості пацієнтів свербіж виникає на великих, переривчастих, двосторонніх і симетричних ділянках шкіри. [18] Свербіж зазвичай сильніший уночі, ніж удень. Інше дослідження зазначає, що зазвичай уражаються спина та руки, хоча інші ділянки тіла також можуть бути неприємними. Уражена ділянка може залишатися постійною або мігрувати з плином часу. Фактори, що посилюють свербіж, значно різняться, включно зі спекою, стресом, діалізом, холодом, фізичною активністю та душем. 

Через мінливий прояв свербежу при ХХН, його розрізнення від інших причин свербежу може бути складним. Якщо відповідне лікування не дає результату, слід розглянути неуремічну причину свербежу, особливо у пацієнтів з асиметричними симптомами, виразковими або бульозними ураженнями або клінічними даними, що вказують на інші системні захворювання. Крім того, свербіж може являти собою несприятливу лікарську реакцію на нещодавно розпочату або тривалу фармакологічну терапію. Шкіра може виглядати нормальною морфологічно. Як альтернатива можуть бути ознаки хронічного свербежу, такі як екскоріації, рубці та лінійні кірки. Інші дані можуть включати імпетиго, папули та вузлувату сверблячку.

Лікування

Консенсусних рекомендацій щодо лікування уремічного свербежу не існує, що ускладнює ефективне лікування таких пацієнтів для лікарів. Деякі стратегії перелічені нижче.

📌Оптимізація рівня кальцію та фосфату в сироватці крові

Лікарі можуть спробувати полегшити симптоми свербежу, оптимізуючи рівні сироваткового кальцію та фосфату в рамках загальної терапії пацієнтів із ХХН. Однак дослідження DOPPS не виявило жодного зв'язку між рівнями сироваткового фосфату та уремічним свербежем, що ставить під сумнів ефективність цієї стратегії. Крім того, не існує встановлених цільових рівнів для керівництва лікуванням.

📌 Оптимізація діалізу

Ця стратегія пропонується для зниження рівня пруритогенів в організмі. Хоча не було встановлено конкретного цільового значення Kt/V для управління свербежем, рекомендується використовувати цільові значення Kt/V, пов'язані з оптимальними клінічними результатами. Оптимізація діалізу може включати збільшення частоти сеансів діалізу і перемикання з діалізаторів з низьким потоком на діалізатори з високим потоком.

📌 Місцеві агенти

Крім оптимізації діалізу та управління рівнями кальцію і фосфату в сироватці, догляд за шкірою, особливо зволоження, має вирішальне значення для управління уремічним свербежем. Місцеве лікування уремічного свербежу включає:

• Пом'якшувальні засоби: широко рекомендуються для лікування уремічного свербежу. Пацієнти з ХХН часто відчувають ксероз, і пом'якшувальні засоби продемонстрували переваги в полегшенні ХБП-аП. Було вивчено і показано, що різні типи пом'якшувальних засобів, такі як парафін і гліцерин, забезпечують полегшення.

• Крем із γ-лінолевою кислотою: цей крем може полегшити уремічний свербіж. [32]

• Місцеві анальгетики: лосьйон капсаїцин і прамоксин у дослідженнях продемонстрували чудову реакцію порівняно з плацебо. [33]

• Такролімус: цей інгібітор кальциневрину знижує вироблення інтерлейкіну-2 і показав ефективність у лікуванні уремічного свербежу. [34] Однак місцевий такролімус має попередження в чорній рамці про підвищений ризик раку шкіри. Тому його слід використовувати з обережністю пацієнтам із трансплантацією нирок, у яких уже є підвищений ризик раку шкіри.

📌Антигістамінні препарати

Антигістамінні препарати зазвичай використовуються як терапевтична стратегія для лікування уремічного свербежу, але їх ефективність не визначена. Седативні антигістамінні препарати можуть забезпечити більше полегшення симптомів порівняно з неседативними антигістамінними препаратами. Однак їх використання, особливо в літніх людей, викликає побоювання з приводу безпеки через можливі побічні ефекти. [8]

📌 Габапентин і прегабалін

Ці протисудомні препарати, які зазвичай використовуються для лікування нейропатичного болю, також показали ефективність при лікуванні CKD-aP. Систематичний огляд показав, що і габапентин, і прегабалін забезпечують чудові переваги порівняно з плацебо. [ Побічні ефекти габапентину включають запаморочення, сонливість, сплутаність свідомості, сухість у роті та підвищений ризик суїцидальних думок, що може обмежувати використання габапентину і прегабаліну. 

Прегабалін може краще переноситися деякими пацієнтами, які погано реагують на габапентин. Габапентин можна починати з дози 100 мг 3 рази на тиждень (після діалізу) і збільшувати до 300 мг 3 рази на тиждень або починати зі 100 мг на день. 

📌 Стабілізатори тучних клітин

Гідроксизин, кромолін натрію і нікотинамід були досліджені як потенційні методи лікування уремічного свербежу. Гідроксизин діє як антагоніст рецептора гістаміну-1, тоді як нікотинамід і кромолін натрію працюють, стабілізуючи опасисті клітини.

У рандомізованому подвійному сліпому проспективному 4-тижневому дослідженні за участю 60 пацієнтів із ХНН крем кромоліну натрію продемонстрував деякі переваги порівняно з плацебо.  В інших дослідженнях гідроксизин і нікотинамід зменшували свербіж, але вони не давали статистично значущої переваги порівняно з розведеним оцтом або плацебо відповідно.

📌 Фототерапія

УФ-В модулює імунну відповідь, змінюючи вироблення цитокінів. Вузькосмугова УФ-А, широкосмугова УФ-В і вузькосмугова УФ-В терапія приносять користь пацієнтам з уремічним свербежем. 

• Однак широкосмугова УФ-В терапія продемонструвала чудову відповідь порівняно з УФ-А терапією при лікуванні уремічного свербежу. [8] 

• Хоча дослідження, що порівнює вузькосмугову УФ-В терапію і довгохвильову УФ-А терапію, виявило поліпшення симптомів в обох групах, воно не виявило жодної різниці у відповіді.  

• Незважаючи на значне поліпшення симптомів, також повідомлялося про високий рівень відмови від вузькосмугової УФ-В терапії. Побічні ефекти, зареєстровані після лікування УФ-В, включають сонячні опіки і засмагу.

📌 Модуляція опіоїдних рецепторів

Дисбаланс μ- і κ-опіоїдних рецепторів пов'язаний зі свербежем. Було виявлено, що κ-агонізм і μ-антагонізм полегшують свербіж, і ці механізми вивчають як потенційні терапевтичні варіанти.

Прогноз

У деяких дослідженнях повідомлялося про гірший прогноз для пацієнтів із тяжкою формою CKD-aP, хоча механізм невідомий. Дослідження показало, що сильний свербіж був незалежно пов'язаний з підвищеною смертністю, навіть після коригування на різні інші клінічні фактори, такі як цукровий діабет, вік, β2-мікроглобулін та альбумін.  Тяжкий уремічний свербіж не тільки впливає на якість життя, а й пов'язаний з поганими результатами у пацієнтів на хронічному гемодіалізі.