Гіперкальціємія у пацієнтів з раком

Лікування гіперкальціємії, пов'язаної з раком 

Варіанти лікування цієї важливої причини симптоматичного погіршення стану пацієнтів з раком на пізній стадії. 

Ключові моменти 

● Після виникнення гіперкальціємії прогноз щодо тривалості життя є несприятливим (близько одного місяця), і лікування показане лише для контролю симптомів. 

● Ефективне антигіперкальціємічне лікування забезпечує клінічне поліпшення в 70–80 % випадків. 

● Внутрішньовенне введення рідини в поєднанні з внутрішньовенним введенням бісфосфонатів є найефективнішим методом лікування гострої гіперкальціємії. 

● Рецидивна гіперкальціємія є проблемою приблизно в 15% випадків і може вимагати високих доз бісфосфонатів для адекватного контролю. Більшість читачів, мабуть, знайомі з синдромом гіперкальціємії, пов'язаної з раком. 

Це поширене ускладнення злоякісних захворювань, яке виникає у до 30% пацієнтів з раком на пізній стадії.

1 Деякі пухлини (наприклад, рак товстої кишки) рідко спричиняють гіперкальціємію, тоді як інші, такі як мієлома, рак молочної залози, плоскоклітинний рак та рак сечостатевої системи, є поширеними причинами. 

Гіперкальціємія є важливою для тих, хто займається паліативною допомогою, через її зв'язок з неприємними симптомами, багато з яких можна полегшити за допомогою антигіперкальціємічної терапії.

Клінічна картина та дослідження 

Гіперкальціємія може супроводжуватися широким спектром симптомів.  Багато з них схожі на симптоми основного пухлинного захворювання або його лікування, що підкреслює важливість високого рівня підозри при діагностиці. 

1. Гіперкальціємія повинна бути підтверджена біохімічним дослідженням. 

2. Окрім сироваткового кальцію, слід перевірити сироватковий альбумін. Це пов'язано з тим, що приблизно половина кальцію в крові зв'язана з альбуміном. 

3. Пацієнти з низьким рівнем альбуміну мають супутнє зниження загальної концентрації кальцію, і якщо загальний рівень кальцію не буде «скоригований» з урахуванням альбуміну, ви пропустите факт гіперкальціємії у пацієнта або, як мінімум, серйозно недооціните її тяжкість.

4. Також слід перевірити рівень сечовини та електролітів для оцінки функції нирок. 

5. Симптоми гіперкальціємії при раку, як правило, з'являються при нижчих рівнях кальцію в сироватці крові, ніж у пацієнтів з «доброякісними» причинами гіперкальціємії, такими як первинний гіперпаратиреоз. Причини цього неясні, але можливим поясненням може бути більш швидкий розвиток гіперкальціємії у онкологічних пацієнтів або взаємодія між «гіперкальціємічними» симптомами та симптомами, що походять від пухлини. Навіть при раку симптоми є нетиповими при рівнях кальцію нижче 2,8 ммоль/л. 

6. Однак вони поступово збільшуються в частоті та тяжкості в міру подальшого підвищення рівня кальцію в сироватці крові, і більшість пацієнтів мають симптоми, коли рівень кальцію перевищує 3,0 ммоль/л. 

7. Симптоми майже незмінні при гіперкальціємії, що перевищує 3,5 ммоль/л, а дуже тяжка гіперкальціємія (>4,0 ммоль/л) супроводжується комою, прогресуючою нирковою недостатністю і, в кінцевому підсумку, смертю внаслідок серцевих аритмій. 

Коли слід лікувати гіперкальціємію? 

Прогноз для онкологічних пацієнтів з гіперкальціємією несприятливий, середня тривалість життя від моменту виявлення до смерті становить приблизно один місяць.4,5 

• Оскільки антигіперкальціємічна терапія не покращує тривалість життя, основною показанням до лікування є полегшення симптомів. 

• Як зазначалося вище, симптоми гіперкальціємії можуть бути дуже схожими на симптоми запущених злоякісних новоутворень. 

• Через це неможливо легко передбачити, як реагуватиме конкретний пацієнт. Були проведені дослідження симптоматичної реакції, які дають певне уявлення про те, чого можна очікувати.4 

• При хорошому контролі гіперкальціємії після лікування найбільше поліпшуються сечостатеві симптоми (83%), за ними йдуть симптоми з боку центральної нервової системи (71%), шлунково-кишкові та загальні симптоми. 

• При хорошому контролі гіперкальціємії такий підхід дає загальне поліпшення в 70–80% випадків і дозволяє 60–70% пацієнтів виписатися з лікарні на термінальній стадії захворювання. 

Важко точно визначити, наскільки реакція на антигіперкальціємічну терапію пов'язана з ефектом зниження кальцію, а наскільки — з загальною підтримуючою терапією. 

Той факт, що дуже низькі показники клінічного поліпшення (<20%) спостерігаються у пацієнтів, які лікуються старими, менш ефективними антигіперкальціємічними препаратами, свідчить про те, що зниження концентрації кальцію в сироватці крові є, як мінімум, важливим фактором, що визначає поліпшення симптомів. 

Вибір антигіперкальціємічної терапії

 Гіперкальціємія при раку зумовлена двома основними факторами: підвищеного вивільнення кальцію з кісток внаслідок підвищеної активності остеокластів у поєднанні зі зниженим виведенням кальцію нирками.

 Тому успіх антигіперкальціємічної терапії залежить від інгібування резорбції кісток та стимулювання виведення кальцію з сечею. Обмеження кальцію в раціоні є неефективним, оскільки всмоктування кальцію в кишечнику пригнічується. Збільшення екскреції кальцію: регідратація 

Більшість онкологічних хворих на момент звернення мають дефіцит рідини та натрію внаслідок шлунково-кишкових симптомів та порушення концентраційної здатності нирок. 

• Регідратація залишається основою антигіперкальціємічного лікування і найкраще досягається внутрішньовенним введенням 0,9 % фізіологічного розчину. Фізіологічний розчин слід застосовувати переважно перед декстрозою, оскільки резорбція кальцію в проксимальних канальцях нирок пов'язана з резорбцією натрію; тому натрієвий діурез, що виникає в результаті введення фізіологічного розчину, є набагато ефективнішим для стимулювання кальцієвого діурезу, ніж сам по собі водний діурез. 

• Типовий режим лікування передбачає введення 3–4 літрів фізіологічного розчину щодня протягом перших 2–3 днів, а потім зменшення до двох літрів на день. 

• Інфузію можна припинити, коли пацієнт здатний підтримувати достатнє пероральне споживання рідини і рівень кальцію в крові знизився нижче 3,0 ммоль/л. 

• Під час регідратації слід щодня контролювати рівень електролітів у сироватці крові і при необхідності призначати добавки калію. Кальцитонін сприяє виведенню кальцію з сечею, інгібуючи резорбцію натрію і кальцію в ниркових канальцях, і може використовуватися для посилення кальцієзнижувального ефекту регідратації. Роль кальцитоніну в терапії буде розглянуто детальніше далі. 

• Примусовий сольовий діурез (12–14 літрів сольового розчину на добу з 80 мг фрусеміду кожні дві години) вимагає інтенсивної терапії і є недоцільним у даній ситуації. 

Інгібування резорбції кісткової тканини: антиостеокластичні препарати.

 Хоча для лікування гіперкальціємії застосовується кілька препаратів, багато з них неефективні, токсичні або погано переносяться. 

Протягом останніх п'яти років бісфосфонати стали безпечними та ефективними антигіперкальціємічними препаратами і, на мою думку, є препаратами першого вибору для лікування гіперкальціємії, асоційованої з раком. 

Ранній інтерес до бісфосфонатів був зосереджений на їх інгібуючому впливі на ектопічну кальцифікацію та мінералізацію кісток. Однак було виявлено, що сполуки також мають інгібуючий вплив на резорбцію кісток, і це є основним показанням для їх застосування в клінічній практиці на сьогодні.8 

Ефективність бісфосфонатів у гальмуванні резорбції кісток значно відрізняється залежно від хімічної природи бічних ланцюгів, що приєднані до ядра P–C–P.

Кальцитонін 

• Кальцитонін має обмежену цінність у рутинному лікуванні гіперкальціємії через короткий час дії та низьку ефективність. Однак кальцитонін може застосовуватися в гострому лікуванні тяжкої гіперкальціємії, коли необхідний швидкий ефект зниження рівня кальцію. 

• Він діє протягом двох годин після введення, сприяючи виведенню кальцію з сечею та зменшуючи остеокластичну резорбцію кісток. 

• У цій ситуації кальцитонін найкраще застосовувати разом з внутрішньовенним бісфосфонатом; швидка дія кальцитоніну сприяє швидкому зниженню рівня кальцію в сироватці крові, тоді як більш повільний бісфосфонат забезпечує тривале зниження в довгостроковій перспективі.31 

• Оптимальна доза кальцитоніну при гіперкальціємії, пов'язаній з раком, не визначена, але Hosking і Gilson не виявили 170–174. бісфосфонат забезпечує стійке зниження в довгостроковій перспективі.

 Інші методи лікування 

• Кортикостероїди є неефективними антигіперкальціємічними препаратами, якщо сама пухлина не реагує на стероїди (наприклад, мієлома, лімфома). 

• Пероральний фосфат є ефективним, але погано переноситься і також був витіснений терапією бісфосфонатами. Внутрішньовенний фосфат є високоефективним і надійним засобом лікування гіперкальціємії різного походження. Він має швидкий початок дії (протягом декількох хвилин), але є потенційно токсичним і може спричинити летальну гіпотензію та ниркову недостатність. 

Підхід до лікування та роль підтримуючої терапії 

• У більшості пацієнтів епізод гіперкальціємії можна адекватно контролювати за допомогою короткотривалої регідратації та одноразової внутрішньовенної інфузії бісфосфонату. 

• Особисто я віддаю перевагу памідронату через його тривалішу дію, хоча альтернативою може бути введення високої дози (1500 мг) клодронату з подальшим пероральним підтримуючою терапією. 

• При розгляді необхідності підтримуючої терапії слід мати на увазі, що багато пацієнтів помирають від прогресуючого раку до того, як рецидивна гіперкальціємія стає значною клінічною проблемою.