Трамадол у паліативній допомозі

Трамадол – важливий препарат у паліативній допомозі. 

Він є препаратом II ступеня на сходах болю Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) (1) та має схвалення FDA для лікування помірного та сильного болю у дорослих. У цьому короткому факті буде розглянуто фармакологію трамадолу, його переваги та обмеження 

Фармакологія.     

• Знеболювальні ефекти трамадолу, ймовірно, зумовлені активністю мю-опіоїдних агоністів та слабким пригніченням зворотного захоплення моноамінів (зокрема, блокуванням норадреналіну та серотоніну) у ЦНС. Т

• рамадол є проліком і повинен метаболізуватися через CYP2D6 до його фармакологічно активного метаболіту (O-десметилтрамадолу) (2). 

• Він виводиться на 90% із сечею; тому необхідна специфічна корекція дозування при нирковій недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв). 

• Також потрібна корекція дозування у людей похилого віку та з термінальною стадією печінкової недостатності. 

• Клініцисти повинні знати про значну лікарську взаємодію трамадолу з іншими інгібіторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин та амітриптилін) та інгібіторами CYP3A4 (кетоконазол та еритроміцин), які підвищують ризик судом та серотонінового синдрому.  

Дозування    

• Трамадол доступний як у генеричній, так і в патентованій формі: таблетка негайного вивільнення (IR) 50 мг та таблетки пролонгованої дії (ER) 100 мг, 200 мг та 300 мг (Ultram ER®). Трамадол негайного вивільнення також постачається у формі з ацетамінофеном. 

• Прийом трамадолу слід починати з 25 мг/добу вранці та збільшувати на 25-50 мг кожні 3 дні. 

• Максимальна добова доза трамадолу становить 400 мг/добу (50-100 мг кожні 4-6 годин). У пацієнтів з нирковою недостатністю (CrCl <30 мл/хв) інтервал дозування становить 12 годин, а максимальна добова доза — 200 мг/добу. 

• Максимальна рекомендована доза для дорослих пацієнтів з цирозом печінки становить 50 мг кожні 12 годин. Для пацієнтів літнього віку старше 75 років загальна добова доза не повинна перевищувати 300 мг/добу. Приблизно 120 мг трамадолу перорально еквівалентно 30 мг морфіну перорально (3). 

• Пероральні таблетки морфіну приблизно вдвічі дешевші, ніж таблетки трамадолу IR, і в шосту частину ціни на таблетки трамадолу ER 

Побічні реакції на препарат.    

• Профіль побічних реакцій трамадолу подібний до інших опіоїдів, хоча він має нижчу частоту пригнічення дихання (4) та, ймовірно, має нижчий потенціал зловживання. 

• Раннє порівняльне дослідження показало, що трамадол має менший потенціал зловживання, ніж морфін (5), а новіші доклінічні дослідження показують, що пов'язані зі зловживанням поведінкові ефекти трамадолу можуть бути менш вираженими, ніж у інших агоністів мю-опіоїдних рецепторів (6). 

• Однак було кілька повідомлень про його зловживання та неправильне використання (7). 

• Тому в серпні 2014 року трамадол був включений до списку препаратів, що контролюються за шкалою IV 

Застереження.

Трамадол має чотири конкретні застереження:   

1. Повідомлялося про випадки судом при застосуванні доз, вищих за рекомендовані, та при одночасному застосуванні СІЗЗС/СІЗЗСН, інгібіторів моноаміноксидази, триптанів та інших препаратів, що знижують судомний поріг (8).

2. Серотоніновий синдром може виникати лише при одночасному застосуванні інших серотонінергічних препаратів і характеризується як тріада клінічних змін: когнітивних (зміни психічного стану, збудження та галюцинації), нервово-м'язових (гіперрефлексія, порушення координації) та вегетативних (тахікардія, лабільний артеріальний тиск). Хоча поширеність серотонінового синдрому невідома, більшість випадків виникають протягом 24 годин (і більшість протягом 6 годин) після зміни дози або початку прийому серотонінергічного препарату (9).

3. Велике когортне дослідження популяції з Великої Британії, в якому порівнювали трамадол з кодеїном, виявило значно підвищений ризик госпіталізації через гіпоглікемію, особливо протягом перших 30 днів від початку лікування у пацієнтів без діабету (10).

4. Нарешті, у травні 2010 року FDA посилило попередження щодо ризику самогубства для пацієнтів з групи високого ризику (які визначають як тих, хто схильний до залежності, приймає транквілізатори або антидепресанти) 

Дані досліджень  

Більшість літератури, що вивчає роль трамадолу в паліативній допомозі, стосується лікування болю при раку (12). 

У порівняльних дослідженнях трамадолу надавали перевагу над сублінгвальним бупренорфіном через меншу поширеність побічних реакцій на препарат, але морфіну надавали перевагу у пацієнтів з більш сильним болем (13). Було показано, що він безпечний та ефективний після хірургічних процедур, при нейропатичному болю (14), а також при різних інших больових станах.

Резюме.  

   Трамадол займає важливе місце як препарат II ступеня на сходах знеболення ВООЗ, де він ефективний при різних синдромах у пацієнтів з болем легкої та помірної інтенсивності. 

Рекомендоване коригування дозування, потенційний ефект стелі, вартість, відповідні лікарські взаємодії та ризик значних побічних реакцій можуть обмежувати його хронічне застосування у пацієнтів зі значним болем.

References 

1. World Health Organization (WHO). Cancer pain relief with a guide to opioid availability, 2nd ed. Geneva, Switzerland: WHO, 1996.

2. Gonçalves JA, Silva P, Araújo P. Does tramadol have a role in pain control in palliative care? Am J Hosp Palliat Care. 2014 Jun 16. pii: 1049909114539036. [Epub ahead of print].

3. McPherson M, and American Society of Health-System Pharmacists. (2010). Demystifying opioid conversion calculations: A guide for effective dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists. 

4. Scott LJ, Perry CM. Tramadol: a review of its use in perioperative pain. Drugs. 2000 Jul;60(1):139-76. 

5. Preston KL, Jasinski DR, Testa M.  Abuse potential and pharmacologic comparison of tramadol and morphine.  Drug Alcohol Depend 1991. 27:7-17.

6. O’Connor EC, Mead AN.  Tramadol acts as a weak reinforce in the rat self-administration model, consistent with its low abuse liability in humans.  Pharmacol  Biochem Behav 2010; 96: 279-86.

7. Cicero TJ, et al.  Rates of abuse of tramadol remain unchanged with the introduction of new branded and generic products: results of an abuse monitoring system, 1994-2004; Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:851-859.

8. Tramadol [package insert]. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; 2008.

9. Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ. Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):201-9.

10. Fournier J, Azoulay L, Yin H, Montastruc J, Suissa S. Tramadol Use and the Risk of Hospitalization for Hypoglycemia in Patients with Noncancer Pain. JAMA Intern Med. Published online December 08, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.6512.

11. US Food and Drug Administration (FDA) Safety Alerts for Human Medical Products. Ultram (tramadol hydrochloride), Ultracet (tramadol hydrochloride/acetaminophen): Label Change. Accessed 16 September 2014. Available at: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm213264.htm.

12. Leppert W, Łuczak J. The role of tramadol in cancer pain treatment–a review. Support Care Cancer. 2005 Jan;13(1):5-17.

13. Leppert W. Tramadol as an analgesic for mild to moderate cancer pain. Pharmacol Rep. 2009 Nov-Dec;61(6):978-92.

14. Hollingshead J, Dühmke RM, Cornblath DR.Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD003726.