Налбуфін в паліативній медицині

Налбуфін – це унікальний опіоїдний анальгетик, який вперше був виготовлений у 1970-х роках. 

Він схвалений для використання у Сполучених Штатах для лікування помірного та сильного болю, але, на відміну від інших опіоїдів, він не є контрольованою речовиною у Сполучених Штатах, згідно з гарантованими даними безпеки (1). Враховуючи постійний дефіцит опіоїдів у гострих станах, доцільно переглянути налбуфін як анальгетик для тяжкохворих пацієнтів. 

Фармакологія 

Налбуфін не є контрольованим препаратом. Він не застосовується для лікування болю при раку. 

Він включений до PCF, оскільки все частіше використовується парамедиками для догоспітальної аналгезії, наприклад, при сильному болю в грудях, переломах і опіках. 

2 Це призвело до проблем при призначенні пацієнтам, які вже отримують морфін протягом тривалого часу. У цій ситуації налбуфін діє як антагоніст морфіну і може викликати синдром відміни опіоїдів з сильним збудженням і болем. 

Для відновлення задовільної аналгезії тоді потрібні дози морфіну або діаморфіну, що перевищують очікувані.

 (3) Такі пацієнти не повинні отримувати налбуфін; замість цього їм слід давати дози їх звичайного опіоїдного аналгетика в міру необхідності. 

Пацієнти, які раніше не приймали опіоїди (тобто не мають фізичної залежності) і яким потрібне додаткове знеболення після застосування налбуфіну до госпіталізації, також можуть потребувати доз морфіну/діаморфіну, що перевищують очікувані. 

(4) Налбуфін — синтетичний опіоїд, структурно споріднений як з налоксоном, так і з оксиморфоном.

5 Він є в основному каппа-агоністом і частковим антагоністом мюрецепторів. Як і інші змішані агоністи-антагоністи, налбуфін проявляє стельовий ефект при дозі близько 30 мг/70 кг. До цього рівня аналгетична сила налбуфіну в цілому еквівалентна силі морфіну. (6) 

Депресивна дія на дихальну функцію має порівнянну межу.

 (7) Однак у добровольців 400 мкг налоксону не змогли повністю повернути назад дихальну депресію, пов'язану з 60 мг налбуфіну.

 (8) Як антагоніст опіоїдів він приблизно в 3 рази менш ефективний, ніж налоксон.

Налбуфін успішно застосовувався для усунення післяопераційної дихальної депресії, викликаної фентанілом і оксиморфоном. 

10 Налбуфін усуває свербіж, викликаний епідуральним введенням морфіну у пацієнтів, які раніше не приймали опіоїди, без втрати аналгетичного ефекту.

11 Біодоступність 80% при внутрішньом'язовому та підшкірному введенні. 

• Початок дії: 2-3 хв внутрішньовенно, 10-15 хв підшкірно. 

• Час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові 30-40 хв при внутрішньом'язовому та підшкірному введенні. 

• Період напіввиведення з плазми крові 2-3 год. 

• Тривалість дії 3-6 год. 

Дозировка и применение

 Налбуфин можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно. 

Раствор для инъекций совместим с 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором декстрозы, 4,3 % раствором декстрозы с добавлением 0,18 % хлорида натрия и раствором Хартмана, используемыми в стеклянных, поливинилхлоридных (ПВХ) или полиэтиленовых контейнерах. 

Умеренная до сильной боль

 • Начальная доза 10–20 мг для взрослого человека весом 70 кг 

• дозу следует корректировать в зависимости от интенсивности боли, физического состояния пациента и других сопутствующих лекарственных средств. Обезболивание при подозрении на инфаркт миокарда

 • вводить медленно внутривенно: некоторым пациентам может быть достаточно 10 мг, другим может потребоваться 30 мг 

• вторую дозу до 30 мг можно ввести через 30 минут, если боль не прошла. 

Фармакологія: 

• Як і інші опіоїди, налбуфін викликає знеболення головним чином через агонізм мю-рецепторів. Однак, він класифікується в групі опіоїдів «антагоніст/агоніст» разом з пентазоцином, буторфанолом, налорфіном та бупренорфіном (2,3). 

• Його «нейтральний» антагонізм мю-рецепторів означає, що в низьких дозах він може пом’якшувати різні побічні ефекти опіоїдів, включаючи свербіж, пригнічення дихання та затримку сечі (4). 

• Налбуфін також впливає на інші рецептори, які, як вважається, беруть участь в анальгетичному шляху: він є частковим агоністом каппа, 6-трансмембранним (TM) мю-агоністом, 7-TM мю-антагоністом та частковим агоністом бета-арестину (5). 

• Експерти припускають, що активність на ці рецептори може сприяти багатьом його унікальним фармакологічним та анальгетичним властивостям, описаним нижче. 

Метаболізм: 

• Налбуфін є активною сполукою та піддається кон'югації в печінці з утворенням неактивного метаболіту. Оскільки його метаболіти неактивні, він вважається безпечнішим, ніж морфін або гідроморфон, для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. 

• Час досягнення максимальної концентрації в сироватці крові (Tmax) становить 30 хвилин, а період напіввиведення коливається від 2 до 5 годин (6). Кліренс знижується у людей похилого віку через зменшення печінкового кровотоку. 

• Ниркова недостатність збільшує концентрацію налбуфіну в крові на 65%, тому необхідне зниження дози. Парентеральний налбуфін легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр, і знеболення можна відчути протягом п'яти хвилин після парентерального введення (7,8). 

• Він не метаболізується через систему CYP450, отже, лікарських взаємодій менше, ніж з метадоном або фентанілом 

Переваги : 

• ​​Терапевтичний індекс (визначений як співвідношення дози, при якій зазвичай спостерігається токсичність, порівняно з терапевтичними дозами) налбуфіну вищий, ніж у морфіну. 

• Це головним чином тому, що налбуфін має знижену частоту свербежу, нудоти, блювання, жовчних спазмів, запору, післяопераційної кишкової непрохідності та пригнічення дихання, але має подібну аналгетичну ефективність, як і морфін у терапевтичних дозах (9). 

• Фактично, при низьких парентеральних дозах (2,5 мг–5 мг) налбуфін може усунути свербіж, затримку сечі та пригнічення дихання, викликані іншими опіоїдами, такими як морфін, гідроморфон або фентаніл (9-12). 

• В одному дослідженні він ефективно та безпечно лікує рефрактерний кашель, спричинений ідіопатичним легеневим фіброзом (13). Налбуфін не впливає негативно на артеріальний тиск і не змінює інтервали QTc. 

• Він також має обмежену здатність до пригнічення дихання. 

• Тому він може бути хорошим засобом для пацієнтів з гострою травмою, пацієнтів із сепсисом або тих, хто має поліорганну недостатність (14,15). 

• Він безпечний для пацієнтів, які перебувають на діалізі, оскільки лише 1% препарату виводиться з діалізу, що зменшує занепокоєння щодо болю після діалізу 

Недоліки 

У Сполучених Штатах налбуфін доступний лише в парентеральній формі. Хоча існують проспективні дослідження перорального застосування, найпереконливіші дані, що підтверджують використання налбуфіну, значною мірою обмежуються парентеральними препаратами для лікування гострого болю в стаціонарних умовах у осіб, які раніше не приймали опіоїди (13,17,18). 

Як і інші опіоїди, налбуфін має потенціал зловживання; хоча потенціал зловживання налбуфіном може бути нижчим порівняно з іншими опіоїдами. 

Подібно до бупренорфіну, його антагоністична дія на мю-рецептор може викликати негайний синдром відміни у осіб, які толерантні до опіоїдів. Отже, переведення пацієнта з іншого опіоїду на налбуфін або початок прийому налбуфіну пацієнтам, які вже приймають опіоїди, часто створює клінічні труднощі. 

Це впливає на його придатність для багатьох пацієнтів із серйозними захворюваннями, такими як метастатичний рак. 

Дозування 

• Налбуфін доступний лише у стерильному розчині, придатному для підшкірного (п/к), внутрішньом’язового та внутрішньовенного (в/в) застосування, у двох концентраціях: 10 мг/мл та 20 мг/мл. 

• Його коефіцієнт перетворення з внутрішньовенним морфіном становить 1:1 (9). 

• Експерти рекомендують, щоб під час переходу налбуфіну на інший опіоїд клініцисти використовували еквівалентну дозу внутрішньовенного морфіну як відправну точку. 

• Звичайна початкова доза налбуфіну становить 5-10 мг п/к кожні 4-6 годин за потреби, яку можна титрувати до 10-20 мг в/к/п/к кожні 4 години за потреби або до базальної швидкості 1-3 мг/год з 1 мг кожні 15 хвилин шляхом контрольованої пацієнтом аналгезії за потреби. 

• Доступні обмежені дані щодо педіатричної медицини, хоча описані дози від 0,1 до 0,2 мг/кг в/в або п/к кожні 3-4 години за потреби для лікування помірного та сильного болю у дітей  

Короткий зміст 

 Налбуфін – це унікальний опіоїд, який може мати нову анальгетичну роль у стаціонарному лікуванні, особливо для гемодинамічно нестабільних пацієнтів з поліорганною недостатністю. 

Хоча використання налбуфіну не обмежується спеціалістами з лікування болю, паліативної допомоги або інтенсивної терапії, лікарі стаціонарних пацієнтів можуть звернутися за консультацією перед призначенням препарату через відносну недостатню обізнаність та доступність відповідних послуг 

References 

1. Schmidt, W.K., et al., Nalbuphine. Drug Alcohol Depend, 1985. 14(3-4): p. 339-62.

2. Errick, J.K. and R.C. Heel, Nalbuphine. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1983. 26(3): p. 191-211.

3. Pallasch, T.J. and C.J. Gill, Butorphanol and nalbuphine: a pharmacologic comparison. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1985. 59(1): p. 15-20.

4. Bullingham, R.E., H.J. McQuay, and R.A. Moore, Clinical pharmacokinetics of narcotic agonist-antagonist drugs. Clin Pharmacokinet, 1983. 8(4): p. 332-43.

5. Lu, Z., et al., Truncated mu-Opioid Receptors With 6 Transmembrane Domains Are Essential for Opioid Analgesia. Anesth Analg, 2018. 126(3): p. 1050-1057.

6. Davis, M.P., et al., Does nalbuphine have a niche in managing pain? J Opioid Manag, 2018. 14(2): p. 143-151.

7. Lo, M.W., W.L. Schary, and C.C. Whitney, Jr., The disposition and bioavailability of intravenous and oral nalbuphine in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1987. 27(11): p. 866-73.

8. Lo, M.W., et al., The pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and subcutaneous nalbuphine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1987. 33(3): p. 297-301.

9. Zeng, Z., et al., A comparision of nalbuphine with morphine for analgesic effects and safety : meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep, 2015. 5: p. 10927.

10. Hammond, J.E., Reversal of opioid-associated late-onset respiratory depression by nalbuphine hydrochloride. Lancet, 1984. 2(8413): p. 1208.

11. Latasch, L., S. Probst, and R. Dudziak, Reversal by nalbuphine of respiratory depression caused by fentanyl. Anesth Analg, 1984. 63(9): p. 814-6.

12. Lake, C.L., et al., Cardiorespiratory effects of nalbuphine and morphine premedication in adult cardiac surgical patients. Acta Anaesthesiol Scand, 1984. 28(3): p. 305-9.

13. Maher TM, Avram C, Bortey E, et al.  Nalbuphine tablets for cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. NEJM Evidence 2023; 2(8):doi: 10.1056/EVIDoa2300083.

14. Rosow, C.E., The clinical usefulness of agonist-antagonist analgesics in acute pain. Drug Alcohol Depend, 1987. 20(4): p. 329-37.

15. Lake, C.L., et al., Cardiovascular effects of nalbuphine in patients with coronary or valvular heart disease. Anesthesiology, 1982. 57(6): p. 498-503.

16. Hawi, A., et al., Pharmacokinetics of nalbuphine hydrochloride extended release tablets in hemodialysis patients with exploratory effect on pruritus. BMC Nephrol, 2015. 16: p. 47.

17. Okun, R., Analgesic effects of oral nalbuphine and codeine in patients with postoperative pain. Clin Pharmacol Ther, 1982. 32(4): p. 517-24.

18. Beaver, W.T., G.A. Feise, and D. Robb, Analgesic effect of intramuscular and oral nalbuphine in postoperative pain. Clin Pharmacol Ther, 1981. 29(2): p. 174-80.

19. Schnabel, A., et al., Nalbuphine for postoperative pain treatment in children. Cochrane Database Syst Rev, 2014(7): p. CD009583.