Психостимулятори в паліативній медицині

Чи можна застосовувати психостимулятори в паліативній медицині?

Психостимулятори можуть бути корисним терапевтичним засобом для лікування депресії, втоми, пов'язаної з раком, та седативного ефекту, спричиненого опіоїдами, у пацієнтів, які наближаються до кінця життя і для яких інші засоби можуть бути неефективними або недоцільними, зазначає Вінні Намбісан.

Хоча психостимулятори (також відомі як стимулятори центральної нервової системи [ЦНС]) зазвичай не використовуються для контролю симптомів у пацієнтів у термінальній стадії, їх використання було запропоновано, підкріплене все більшою кількістю доказів, у лікуванні пов'язаної з раком втоми, седації, спричиненої опіоїдами, та депресії у пацієнтів у термінальній стадії. Ці симптоми можуть спричиняти значну захворюваність наприкінці життя або наближаючись до нього.

Ця стаття має на меті розглянути деякі потенційні ролі найбільш часто використовуваних з цих препаратів - дексамфетаміну сульфату, метилфенідату та модафінілу у лікуванні дорослих пацієнтів у термінальній стадії. Пемолін, альтернативний психостимулятор, не розглядається у зв'язку з його виведенням з ринку Великобританії через ризик гепатотоксичності.

Представлені тут психостимулятори не мають ліцензії у Великобританії для показань, що обговорюються в цій статті, отже, їх використання слід розглядати з урахуванням місцевих та національних рекомендацій, а також з урахуванням потенційних шкоди та користі

Ключові моменти

• Існує все більше доказів на користь застосування психостимуляторів для контролю симптомів у пацієнтів з термінальною стадією захворювання, хоча ці препарати не мають ліцензії для такого застосування.

• Основні побоювання щодо психостимуляторів пов'язані з їх потенційними побічними ефектами (хоча було доведено, що вони рідко зустрічаються і добре переносяться) та ризиком зловживання.

• Метилфенідат і модафініл здаються найбільш перспективними, особливо в лікуванні втоми, пов'язаної з раком.

• Докази успішного застосування модафінілу і, в меншій мірі, метилфенідату при непухлинних захворюваннях дають хорошу основу для подальших досліджень застосування психостимуляторів у термінальній терапії.

Чи можна застосовувати психостимулятори в паліативній медицині?

Психостимулятори можуть бути корисним терапевтичним засобом для лікування депресії, втоми, пов'язаної з раком, та седативного ефекту, спричиненого опіоїдами, у пацієнтів, які наближаються до кінця життя і для яких інші засоби можуть бути неефективними або недоцільними, зазначає Вінні Намбісан.

Хоча психостимулятори (також відомі як стимулятори центральної нервової системи [ЦНС]) зазвичай не використовуються для контролю симптомів у пацієнтів у термінальній стадії, їх використання було запропоновано, підкріплене все більшою кількістю доказів, у лікуванні пов'язаної з раком втоми, седації, спричиненої опіоїдами, та депресії у пацієнтів у термінальній стадії. Ці симптоми можуть спричиняти значну захворюваність наприкінці життя або наближаючись до нього.

Ця стаття має на меті розглянути деякі потенційні ролі найбільш часто використовуваних з цих препаратів - дексамфетаміну сульфату, метилфенідату та модафінілу у лікуванні дорослих пацієнтів у термінальній стадії. Пемолін, альтернативний психостимулятор, не розглядається у зв'язку з його виведенням з ринку Великобританії через ризик гепатотоксичності.

Представлені тут психостимулятори не мають ліцензії у Великобританії для показань, що обговорюються в цій статті, отже, їх використання слід розглядати з урахуванням місцевих та національних рекомендацій, а також з урахуванням потенційних шкоди та користі, які можуть виникнути.

Ключові моменти

• Існує все більше доказів на користь застосування психостимуляторів для контролю симптомів у пацієнтів з термінальною стадією захворювання, хоча ці препарати не мають ліцензії для такого застосування.

• Основні побоювання щодо психостимуляторів пов'язані з їх потенційними побічними ефектами (хоча було доведено, що вони рідко зустрічаються і добре переносяться) та ризиком зловживання.

• Метилфенідат і модафініл здаються найбільш перспективними, особливо в лікуванні втоми, пов'язаної з раком.

• Докази успішного застосування модафінілу і, в меншій мірі, метилфенідату при непухлинних захворюваннях дають хорошу основу для подальших досліджень застосування психостимуляторів у термінальній терапії.

Сульфат дексамфетаміну

Дексамфетамін сульфат є симпатоміметичним аміном, який має стимулюючий ефект на кору головного мозку, дихальні та вазомоторні центри. 

• У Великобританії він доступний тільки в пероральній формі. Небажані ефекти включають збудження, неспокій, тремор, гіпертонію, серцеві аритмії та біль у животі. 

• Він має потенційну перевагу над іншими психостимуляторами, оскільки його можна приймати один раз на день; також можливе, а іноді й необхідне, дворазове приймання на день.

• Звичайна початкова доза становить 2,5-5 мг один раз на день, яку кожні кілька днів збільшують до 20-30 мг на день залежно від реакції та переносимості небажаних ефектів. 

• Відомим побічним ефектом є ейфорія, що робить дексамфетамін сульфат схильним до зловживання.

Метилфенідат

Як і дексамфетамін сульфат, метилфенідат є контрольованим препаратом 2-го класу у Великобританії. Він доступний у вигляді пероральних препаратів з негайним та тривалим вивільненням. 

• Це похідне піперидину, яке є м'якшим стимулятором центральної нервової системи, ніж дексамфетамін сульфат. Вважається, що його дія значною мірою зумовлена інгібуванням пресинаптичного зворотного захоплення дофаміну. Він має високу біодоступність при пероральному прийомі, і одне дослідження показало, що швидкість його всмоктування збільшується під впливом їжі.

• Тривалість дії метилфенідату становить приблизно дві-чотири години. Він переважно виводиться нирками після перетворення на риталінову кислоту.

•  Дозування зазвичай починається з 2,5-5 мг один або два рази на день, збільшуючись кожні кілька днів до максимальної дози від 40 до 60 мг на день, залежно від реакції та переносимості. 

• Протипоказання включають тривожність, збудження, одночасне приймання антипсихотичних препаратів та серцеві аритмії. 

• Дія трициклічних антидепресантів може посилюватися, а протиепілептична дія фенітоїну може бути нейтралізована.

•  Небажані ефекти включають анорексію, тахікардію, гіпертонію, нервозність і безсоння; проте, анорексія і безсоння спостерігаються рідше, ніж очікувалося, і навіть поліпшуються при прийомі метилфенідату. Ейфорія також є побічним ефектом, що може частково пояснювати потенціал зловживання цим препаратом.

Модафініл

Модафініл, контрольований препарат 4-го класу, вважається відмінним від дексамфетаміну сульфату та метилфенідату тим, що він діє безпосередньо на цикл сну та неспання шляхом інгібування ГАМК-ергічної передачі в передній частині гіпоталамуса, а не через загальні збуджувальні механізми.

• Частково через це вважається, що модафініл має кращий профіль побічних ефектів і менший потенціал зловживання, ніж інші психостимулятори. 

• Однак також вважається, що він має подібні, хоча і слабші, катехоламіностимулюючі властивості до дексамфетаміну сульфату та метилфенідату.

• Існують докази того, що модафініл ефективний у лікуванні втоми, пов'язаної як із злоякісними, так і з доброякісними захворюваннями. 

• Він доступний тільки у формі таблеток, і рекомендується початкова доза 100-200 мг один раз на день, яку можна збільшувати залежно від реакції та переносимості до максимальної дози 600 мг на день

Втома, пов'язана з раком

Втома є дуже поширеним симптомом у пацієнтів з раком і причиною значної захворюваності. 

Хоча вона також є важливим симптомом у разі непухлинних захворювань, було висловлено припущення, що втому, пов'язану з раком, через її багатофакторний характер та зв'язок з лікуванням і прогресуванням захворювання, слід розглядати як окреме явище. 

Однак висока поширеність втоми при хронічних захворюваннях легенів і серця, а також при ВІЛ та розсіяному склерозі була задокументована і є значним тягарем для пацієнтів, які страждають на ці захворювання, та інших груп пацієнтів.

• Нещодавній систематичний огляд Cochrane Collaboration щодо лікування втоми, пов'язаної з раком, виявив «... докази значного ефекту від лікування [пов'язаної з раком втоми] метилфенідатом порівняно з плацебо», і дійшов висновку, що застосування психостимуляторів є обґрунтованим. Цікавим було також те, що в дослідженнях, включених до огляду, серйозні побічні ефекти були мінімальними. 

• Про це також повідомлялося в інших джерелах, що суперечить поширеній думці про те, що застосування психостимуляторів суворо обмежене через їх небажані ефекти.

• Докази ефективності дексамфетаміну сульфату в лікуванні втоми, пов'язаної з раком, відсутні, оскільки рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження з участю 50 пацієнтів не продемонструвало значної різниці між препаратом у дозі 10 мг двічі на день та плацебо.

• Хоча докази щодо метилфенідату також відсутні, дослідження, в якому порівнювали метилфенідат і плацебо в лікуванні втоми у онкологічних пацієнтів, показало значне поліпшення симптомів, хоча між групою, що отримувала лікування, і групою, що отримувала плацебо, не було виявлено різниці.

• Було повідомлено про статистично значущі докази ефективності модафінілу в лікуванні втоми у пацієнтів з різними видами раку, а в одному дослідженні було додатково виявлено, що настрій також значно покращився. Нещодавнє відкрите пілотне дослідження також виявило статистично значуще поліпшення втоми у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, які отримували модафініл у дозі 200 мг на добу.

Депресія

Відомо, що депресія є поширеним явищем при термінальних захворюваннях і є значним джерелом захворюваності. Пацієнти, які отримують паліативну допомогу, можуть страждати від пізнього виявлення та початку лікування депресивних симптомів, внаслідок чого ця важлива причина захворюваності іноді лікується неналежним чином.

• Успіх традиційного лікування антидепресантами також може бути ускладнений через невідповідне дозування, особливо у пацієнтів з очікуваною тривалістю життя в декілька тижнів або місяців, тоді як застосування нефармакологічних стратегій лікування депресії часто залежить від ресурсів, підготовки персоналу та його впевненості. Проте лікування депресивних симптомів за допомогою комбінації фармакологічних та нефармакологічних методів є загальновизнаною частиною догляду за невиліковно хворими пацієнтами.

• Психостимулятори були запропоновані як засіб лікування депресії у пацієнтів з досить короткою тривалістю життя, що унеможливлює успішне застосування більш традиційних методів лікування. 

• Метилфенідат і дексамфетамін сульфат виявилися ефективними при лікуванні депресії у пацієнтів, які страждають на рак, з відносно низькою частотою побічних ефектів. Однак одне дослідження, хоча і показало 46% рівень відповіді на метилфенідат, вказало на нижчий рівень відповіді на цей препарат наприкінці життя. 

• Докази застосування психостимуляторів у людей, які не були невиліковно хворими, включають серію випадків із 50 пацієнтами, які показали поліпшення в лікуванні депресії за допомогою дексамфетаміну сульфату або метилфенідату, окремо або в поєднанні з іншими антидепресантами; знову ж таки, ці препарати були добре переносимі.

• Статистично значуще поліпшення настрою також було зафіксовано в дослідженні, присвяченому переважно впливу модафінілу на втому, пов'язану з раком, що свідчить про необхідність подальших досліджень. 

• Ця необхідність підтверджується нещодавнім систематичним оглядом Cochrane Collaboration щодо застосування психостимуляторів при депресії, в якому було виявлено, що, хоча лікування депресії пероральними психостимуляторами було кращим за плацебо протягом чотирьох тижнів, це не знайшло відображення в дослідженнях з використанням модафінілу

Седативний ефект опіоїдів

Титрування опіоїдних препаратів для знеболювання може бути обмежене небажаними ефектами, що часто призводить до неоптимального знеболювання або переходу на інші опіоїди. 

• Застосування психостимуляторів для лікування седативного ефекту, спричиненого опіоїдами, може збільшити переносиму дозу опіоїдів і, таким чином, поліпшити знеболювання.

• Дексамфетамін сульфат і метилфенідат виявилися ефективними в лікуванні седативного ефекту, спричиненого опіоїдами. Крім того, було доведено, що метилфенідат здатний поліпшити когнітивні функції у пацієнтів, які отримують безперервні підшкірні інфузії опіоїдів.

• Однак докази ефективності модафінілу є недостатніми, оскільки відсутні дані клінічних випробувань. 

• Проте ретроспективний аналіз 11 пацієнтів, які отримували модафініл для лікування седативного ефекту опіоїдів в амбулаторних умовах, продемонстрував його ефективність, що свідчить про необхідність подальших досліджень у рамках офіційних клінічних випробувань.

Небажані ефекти

Існує розбіжність між сприйнятою та фактичною поширеністю небажаних ефектів психостимуляторів, які, як часто повідомляється, є нечастими і загалом переносимими. Найпоширенішими побічними ефектами, як видається, є тривожність, безсоння та збудженість. 

• Хоча існує ризик серцево-судинних побічних ефектів, включаючи аритмію та гіпер- або гіпотензію, на сьогоднішній день не було проведено системної оцінки серцево-судинної безпеки. У звітах наголошується на інших ефектах, які, як видається, є менш поширеними і включають ниркову та гепатотоксичність. 

• Загалом, можна очікувати, що небажані ефекти зменшуватимуться в міру продовження лікування і швидко зникатимуть після припинення прийому препарату.

• Модафініл, як видається, має кращий профіль побічних ефектів, ніж дексамфетамін сульфат або метилфенідат, а основні небажані ефекти, такі як головний біль, нудота та запаморочення, добре переносяться. Зокрема, тривожність не видається значною. 

• Також було відзначено відсутність побічних ефектів модафінілу на артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень. 

• Однак клінічний випадок пацієнта з меланомою, у якого лікування втоми модафінілом було припинено через розвиток нервозності та неспокою, підкреслює індивідуальні відмінності в реакції, які можуть виникати

Потенційне зловживання

• Побоювання щодо потенційного зловживання психостимуляторами можуть обмежувати їх застосування у деяких групах пацієнтів.

•  Хоча це здається менш актуальним для пацієнтів, які наближаються до кінця життя, ризики слід враховувати для кожного пацієнта індивідуально. Вважається, що потенціал зловживання модафінілом та ризик розвитку залежності від нього є нижчими, ніж у дексамфетаміну сульфату або метилфенідату. 

• Це, ймовірно, частково пояснюється слабшими дофаміностимулюючими властивостями модафінілу. Однак ризик все ж існує і його слід враховувати при призначенні препарату

Висновки

Як зазначено вище, психостимулятори не ліцензовані для лікування втоми, седації та депресії, спричинених опіоїдами, у пацієнтів з термінальною стадією захворювання у Великобританії, і це слід враховувати при розгляді питання про їх застосування. 

Слід усвідомлювати ризик небажаних ефектів і дотримуватися обережності, щоб уникнути неналежного застосування у пацієнтів з відомими протипоказаннями. Однак наявні дані свідчать про те, що небажані ефекти є відносно рідкісними і добре переносяться. Тому не слід відмовлятися від застосування психостимуляторів через побоювання щодо переносимості.

• Хоча дані не є остаточними, вони вказують на потенційну роль психостимуляторів у контролі симптомів у пацієнтів з термінальною стадією захворювання. 

• Докази ефективності метилфенідату є більш численними, ніж для дексамфетаміну сульфату. 

• Метилфенідат і модафініл здаються найбільш перспективними, особливо в лікуванні втоми, пов'язаної з раком; після успішного пілотного дослідження проводиться багатоцентрове дослідження модафінілу для цього показання у пацієнтів з раком легенів.

• Хоча це не обговорюється в даній статті, були запропоновані інші показання для застосування психостимуляторів, такі як епілепсія, гикавка, пов'язана з анестезією, денна сонливість, що виникає в результаті токсико-метаболічної енцефалопатії, та гіпоактивний делірій, і необхідні подальші дослідження для підтвердження їх ефективності для цих показань, а також для тих, що обговорюються в даній статті. 

• Було б особливо корисно порівняти психостимулятори з іншими, більш поширеними методами лікування. 

• Докази успішного застосування модафінілу і, в меншій мірі, метилфенідату при непухлинних захворюваннях дають хорошу основу для подальших досліджень застосування психостимуляторів у термінальній терапії пацієнтів з непухлинними захворюваннями

Джерела

1. Homsi J, Walsh D, Nelson KA. Психостимулятори в підтримуючій терапії. Support Care Cancer 2000; 8: 385–397.

2. Dein S, George R. Використання психостимуляторів консультантами з паліативної допомоги у Великій Британії: ретроспективне телефонне опитування. Palliat Med 2002; 16: 167–168.

3. Твайкросс Р., Вілкок А. (ред.). Формуляр паліативної допомоги, 3-тє вид. Ноттінгем: Palliativedrugs.com Ltd, 2007.

4. Auret KA, Schug SA, Bremner AP, Bulsara M. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з оцінки впливу дексамфетаміну на втому у пацієнтів з прогресуючим раком. J Pain Symptom Manage 2009; 37: 613–621.

5. Спільний комітет з формулярів. Британський національний формуляр, 57-е вид. Лондон: Британська медична асоціація та Королівське фармацевтичне товариство Великої Британії, 2009.

6. Відділення паліативної медицини Королівської лікарні Марсден. Керівництво з контролю симптомів 2008. Фонд Королівської лікарні Марсден NHS: Лондон, 2007.

7. Rozans M, Dreisbach A, Lertora JJ, Kahn MJ. Паліативне застосування метилфенідату у пацієнтів з раком: огляд. J Clin Oncol 2002; 1: 335–339.

8. Parker G, Brotchie H. Чи відіграють старі психостимулюючі препарати роль у лікуванні резистентної до лікування депресії? Acta Psychiatr Scand 2009; 9 липня (електронна публікація перед друком).

9. Bruera E, Driver L, Barnes EA et al. Метилфенідат під контролем пацієнта для лікування втоми у пацієнтів з прогресуючим раком: попередній звіт. J Clin Oncol 2003; 21: 4439–4443.

10. Lundorff L, Jønsson B, Sjøgren P. Модафініл для лікування уважно-психомоторної дисфункції при запущеному раку: подвійне сліпе, рандомізоване, перехресне дослідження. Palliat Med 2009; 31 липня (електронна публікація перед друком).

11. Spathis A, Dhillan R, Booden D et al. Модафініл для лікування втоми при раку легенів: пілотне дослідження. Palliat Med 2009; 23: 325–331.

12. Webster L, Andrews M, Stoddard G. Лікування модафінілом седативного ефекту, спричиненого опіоїдами. Pain Med 2003; 4: 135–140.

13. Caraceni A, Simonetti F. Психостимулятори: нові концепції паліативної допомоги на основі досвіду застосування модафінілу. J Pain Symptom Manage 2004; 28: 97–99.

14. Minton O, Stone P, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M. Медикаментозна терапія для лікування втоми, пов'язаної з раком. Cochrane Database Syst Rev 2008; 23(1): CD006704.

15. Harris JD. Втома у пацієнтів з хронічними захворюваннями. Curr Opin Support Palliat Care 2008; 2: 180–186.

16. Бруера Е., Валеро В., Драйвер Л. та ін. Метилфенідат, що контролюється пацієнтом, для лікування втоми при раку: подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження. J Clin Oncol 2006; 24: 2073–2078.

17. Прайс А., Хотопф М. Лікування депресії у пацієнтів з прогресуючим раком, які отримують паліативну допомогу. Curr Opin Support Palliat Care 2009; 3: 61–66.

18. Orr K, Taylor D. Психостимулятори в лікуванні депресії: огляд доказів. CNS Drugs 2007; 21: 239–257.

19. Macleod AD. Метилфенідат при термінальній депресії. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 193–198.

20. Кенді Б., Джонс Л., Вільямс Р., Тукман Л., Кінг М. Психостимулятори для лікування депресії. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD006722.

21. Sood A, Barton DL, Loprinzi CL. Застосування метилфенідату у пацієнтів з раком. Am J Hosp Palliat Care 2006; 23: 35–40.

22. Bruera E, Miller MJ, Macmillan K, Kuehn N. Нейропсихологічні ефекти метилфенідату у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію наркотичних засобів для знеболення при раку. Pain 1992; 48: 163–166.

23. Sugarawa Y, Akechi T, Shima Y et al. Ефективність метилфенідату при втомі у пацієнтів з прогресуючим раком: попереднє дослідження. Palliat Med 2002; 16: 261–263.

24. Reineke-Bracke H, Radbruch L, Elsner F. Лікування втоми: модафініл, метилфенідат та цілі лікування. J Palliat Med 2006; 9: 1210–1214.

25. Кін Дж. К., Браун Д. Психостимулятори та делірій у пацієнтів, які отримують паліативну допомогу. Palliat Support Care 2004; 2: 199–202.