Термінальний біль при раку та ротація опіоїдів

Деякі пацієнти мають стійкі побічні ефекти від морфіну (седація, дисфорія, галюцинації, сплутаність свідомості, нудота і блювання, мультифокальна міоклонія та загострення болю), незважаючи на застосування відповідного лікування для полегшення цих симптомів. 

Ротація опіоїдів, коли один опіоїд замінюється іншим з метою досягнення кращого балансу між аналгезією та побічними ефектами, є цікавою стратегією для подолання цієї проблеми. 

Клінічна ефективність 

У всьому світі доступні різні опіоїди, включаючи діаморфін, гідроморфон, оксикодон, фентаніл та метадон. Метадон використовується у Франції як замінник для лікування наркотичної залежності. Проте він все ще рідко використовується як аналгетик через обмеження маркетингу для цього показання. 

Проте, різні дослідження, нещодавно проведені за кордоном, підтвердили його клінічну ефективність у пацієнтів, які страждають від ракового болю.

Він виявився особливо ефективним для трьох показань: 

● При появі неконтрольованих побічних ефектів під час лікування опіоїдами, які обмежують контроль болю. Міоклонія, більш специфічний показник токсичності опіоїдів, дозволяє лікарю передбачити, коли найбільшу користь дасть заміна опіоїдів7–10 

● При швидкому збільшенні доз, пов'язаному з толерантністю1

● При нестерпному болю, який не контролюється іншими мю-агоністами.

Слід зазначити, що метадон, синтетичний опіоїд, відіграє роль у надспинномозковій та спинномозковій аналгезії через мю- та дельта-рецептори,відповідно. Він також має комбіновану терапевтичну дію агоніста опіоїдів / антагоніста N-метил-D-аспартату (NMDA) та має неповну перехресну толерантність до інших агоністів мю-рецепторів.16

 Крім того, він має: 

● Високу біодоступність при пероральному прийомі 

● Широке розповсюдження в тканинах. 

Під час тривалого лікування концентрація в плазмі підтримується цим периферичним резервуаром, що робить метадон ліками з повільним вивільненням і довгим періодом напіввиведення (22,5 ± 6,8 годин) 

● Стан рівноваги досягається протягом двох-десяти днів 

● Відсутність відомих активних метаболітів 

● Низький потенціал залежності 

● Низька вартість

Клінічний випадок 

З грудня 1996 року по грудень 1997 року ми чергували морфін і метадон у восьми наших пацієнтів.

 Усі пацієнти були стаціонарними пацієнтами відділення паліативної допомоги в лікарні Hôpital de Puteaux у Франції. Всі вони були направлені на паліативне лікування болючого метастатичного раку. Сім пацієнтів отримували морфін, а один пацієнт отримував комбінацію парацетамолу та кодеїну (шість разів на день). 

Доза морфіну, виражена в еквіваленті перорального морфіну (ЕПМ), становила від 18 до 540 мг/день. 

Усім пацієнтам призначали один або декілька з таких допоміжних засобів: нейролептики, трициклічні або серотонінергічні антидепресанти, протисудомні засоби, анксіолітики, гіпнотичні бензодіазепіни (цільові та в анксіолітичних дозах), кортикостероїди, нестероїдні протизапальні засоби, бісфосфонати, седативні засоби та амфетаміни. 

Причини зміни препаратів були такими: 

● Сплутаність свідомості у двох пацієнтів

● Сонливість у чотирьох пацієнтів 

● Галюцинації у двох пацієнтів

 ● Блювота у двох пацієнтів 

● Міоклонія у двох пацієнтів 

● Недостатнє знеболення у чотирьох пацієнтів

Дозування 

На 0-й день, перший день ротації, метадон вводили без періоду перекриття, або відразу після відміни морфіну при парентеральному введенні, або через вісім годин після останньої дози перорального морфіну повільного вивільнення. Метадон вводили перорально кожні вісім годин. Пацієнт міг просити додаткові дози без обмежень; ці дози дорівнювали половині або третині стандартної дози. 

Ротацію проводили наступним чином: 

● Пацієнтам, які ніколи не отримували морфін: 9 мг/день, по 3 мг тричі на день 

● EOM менше або дорівнює 60 мг/день: 15 мг/день, тобто 5 мг тричі на день 

● EOM від 60 до 90 мг/день: 1/4 добової дози, розділеної на три дози 

● EOM більше або дорівнює 100 мг/день: 1/6 добової дози, розділеної на три прийоми 

● ЕОМ більше або дорівнює 200 мг/день: 1/10 добової дози, розділеної на три прийоми. 

Однак для пацієнтів віком понад 70 років було навмисно обрано нижчу, навіть значно нижчу дозу, щоб уникнути накопичення метадону, пов'язаного зі збільшенням його періоду напіввиведення з віком. 

Доза метадону під час ротації становила від 7,5 до 15 мг/день з додатковими дозами 2,5 або 5 мг за необхідності. 

Дози метадону під час лікування були такими: 

● 7-й день: 15–20 мг/день 

● 14-й день: 15–30 мг/день

Останній день призначення: 

10–30 мг/день. Таким чином, доза метадону була збільшена у всіх пацієнтів, крім одного, і залишалася стабільною протягом 15 днів. 

Потім її було зменшено за 48 годин до смерті (2,5 мг тричі на день замість 5 мг тричі на день) через появу сонливості. У восьми пацієнтів результати були відмінними у семи з них, з регресією симптомів, що вимагали ротації, та поліпшенням ступеня полегшення болю. 

Однак у восьмого пацієнта результати не можна було інтерпретувати через сплутаність свідомості, що не була спричинена морфіном, та неможливість оцінки за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ).

Огляд літератури 

Ми застосували метод заміни двох опіоїдів без періоду перекриття. Не було ознак абстинентного синдрому навіть у 80-річного пацієнта, якому в якості запобіжного заходу ми зменшили дозу ЕОМ з 540 мг/день до 15 мг/день метадону. Аналогічно, не було ознак передозування. 

• Інші автори також застосовували цей метод із задовільними результатами.

•  Манфреді також більше не застосовує період перекриття, але повідомляє лише про випадки, коли метадон призначають внутрішньовенно.14 Галер застосовує подібний підхід, але ротацію здійснює з різними типами опіоїдів (оксикодон, морфін та гідроморфон). Він не описує конкретно ротацію морфіну/метадону.

• Натомість інші автори рекомендують період перекриття. 

• Ріпамонті та Бруера застосовують той самий протокол з перекриттям протягом трьох днів.

•  Інші описують періоди перекриття, але у випадку ротації гідроморфону/метадону.

• Отже, немає єдиної думки щодо методу ротації. Ротація морфіну/метадону без періоду перекриття здалася нам простим, безпечним та ефективним методом.

Еквівалентність доз 

• Так само немає єдиної думки щодо еквівалентності доз морфіну та метадону. 

• Меркаданте рекомендує дозу, що становить 50 % від щоденної ЕОМ, розділену на три прийоми.

• Ленг застосовує дозу, що становить дві третини від щоденної ЕОМ, розділену на кілька прийомів.

• Lassaunière застосовує дозу, що становить 1/10 або 1/20 від добової ЕОМ, залежно від того, чи є ЕОМ нижчою або вищою за 200 мг на добу, а потім ділить її на три.

• Команда з Едмонтона застосовує співвідношення 1:10 (10 мг ЕОМ ≠ 1 мг метадону), одночасно перекриваючи попередній опіоїд.

• Де Конно використовує дозу 15 мг для EOM, що нижча або дорівнює 60 мг/день, і дозу, що становить 1/4 або 1/6 від добової дози, залежно від того, чи EOM нижча або вища за 100 мг.

Добові дози 

У разі ротації аналгетиків, що контролюються пацієнтом (PCA), кількість добових доз метадону є високою на початку лікування, стабілізуючись через кілька днів до двох-трьох добових доз після досягнення стабільного стану.

•  Наприклад, Морлі повідомляє, що пацієнти просять від трьох до восьми доз на день протягом перших кількох днів, а після тижня лікування потребують не більше однієї-чотирьох доз на день.

•  Ріпамонті, Меркаданте, Лассауньєр і Де Конно спочатку рекомендують три дози на день з можливістю введення додаткових доз.2,5,6,8 За нашим досвідом, початковий прийом трьох доз на день завжди виявлявся задовільним. 

• Отже, іноді нам доводилося призначати дві дози на день через значну міжіндивідуальну варіабельність метаболізму метадону. Максимальна доза, досягнута нашими пацієнтами, становила 30 мг на день, із середньою кількістю двох додаткових доз по 2,5 мг/день між основними дозами. 

• Де Конно описує подібні дози у своєму дослідженні (n=196) з дозами від 13,5 до 23,6 мг на добу. Однак його дослідження проводилося на амбулаторних пацієнтах, половина з яких раніше не приймала морфін.

•  Крюс, Сьогрен, Меркаданте, Галер і Севе наводять дози 20, 30 і 100 мг/добу.

• Leng і Morley наводять вищі дози (200–300 мг/день) на початку лікування, які зменшуються через кілька днів після досягнення стабільного стану.

• Можна застосовувати навіть вищі дози: 411 мг/день,10,18 480 мг/день,2 1200 мг/день,19 та 3200 мг/день.

•  Однак, загалом, необхідні дози метадону значно нижчі за дози опіоїдів, що застосовувалися раніше. Один з наших пацієнтів, який отримував 540 мг/день ЕОМ, отримав адекватне полегшення при дозі метадону 15 мг/день – дозі, яка залишалася стабільною протягом 15 днів. 

• Крюс також зазначає, що, незважаючи на розвиток толерантності до вищих доз опіоїдів та очевидну перехресну толерантність до інших мю-агоністів, всі пацієнти в його дослідженні отримали адекватне полегшення болю після переведення на значно нижчі дози метадону.

Побічні ефекти 

У семи наших пацієнтів побічні ефекти, що спонукали до переходу на інший препарат (сонливість, нудота, блювання, міоклонія, сплутаність свідомості та галюцинації), та ступінь полегшення болю завжди покращувалися. У останнього пацієнта перехід на інший препарат не призвів до зникнення сплутаності свідомості. 

У літературі автори також відзначають зникнення побічних ефектів та покращення полегшення болю після переходу на інший препарат. 

• Сьогрен наводить випадок 19-річної жінки, яка звернулася з клінічною картиною токсичності опіоїдів після внутрішньовенного (ВВ) введення 20 г морфіну, з гіперпатією та генералізованою алодинією. Всі ці симптоми зникли, і задовільне полегшення болю було досягнуто після раптової відміни морфіну та введення 5–10 мг метадону за потребою, а потім кожні два-три дні, разом з 20–30 мг діазепаму на добу.9 

• Crews також повідомляє про випадок 7-річного хлопчика вагою 20 кг. Після введення морфіну 5 мг кожні чотири години у нього спостерігалася надмірна седація і лише дуже короткі періоди полегшення болю. Він став більш анорексичним і роздратованим. Потім морфін було відмінено і йому вводили метадон 1 мг кожні 15 хвилин. Після прийому 5 мг метадону було зафіксовано VAS 2/5 проти 5/5, і він зміг сісти в ліжку та грати в шашки.

• 11 Морлі описує випадок пацієнтки, у якої біль посилився, незважаючи на пероральне введення 450 мг морфіну на добу. Повне полегшення болю настало після прийому 100 мг метадону тричі на добу, а потім 560 мг двічі на добу. Знеболення було настільки ефективним, що вона припинила прийом препарату після повернення додому. Сильний біль повернувся протягом 24 годин, але зник після відновлення прийому метадону в дозі 60 мг двічі на день.

• уньєс Оларте зазначає, що міоклонія є раннім і специфічним ознакою токсичності опіоїдів. Він підкреслює, що негайне відмінення опіоїду або заміна опіоїду, з супутнім або без супутнього прийому клоназепаму, є одним із способів лікування міоклонії, спричиненої опіоїдами. Він пропонує замінити опіоїд, бажано на метадон або фентаніл, коли міоклонія стає основним симптомом.

• Олсен зазначає, що ряд нейропсихологічних тестів показав, що тривале лікування опіоїдами може спричинити психомоторні та когнітивні розлади. Він підкреслює, що поява когнітивної слабкості, гіпералгезії, алодинії або міоклонії, спричиненої морфіном, повинна бути приводом для відміни морфіну та введення іншого опіоїдного агоніста.

Метадон характеризується швидким знеболенням. 

Це було підтверджено як у наших пацієнтів, так і в пацієнтів, досліджених різними авторами.8,21,24 При застосуванні метадону іноді виникають небажані ефекти. 

Наприклад, на 39-й день і через два дні після збільшення дози (з 7,5 мг до 10 мг тричі на день) у одного з наших пацієнтів виник новий епізод галюцинацій і зниження частоти дихання. 

Симптоми покращилися після зменшення дози до 10 мг двічі на день. Галоперидол було відновлено на 19-й день через нудоту. 

У іншого пацієнта міоклонія виникла після шести днів лікування. Вони зникли після зменшення дози з 7,5 мг до 5 мг тричі на день. Дозу знову збільшили до 7,5 мг тричі на день, і міоклонія не повернулася. 

Інші небажані побічні ефекти метадону, описані в літературі, включають: закреп, сухість у роті, сонливість, надмірне потовиділення, нудота та блювання

• На думку Меркаданте, надмірне потовиділення є досить специфічним для застосування метадону.

•  Де Конно наголошує, що може бути складно встановити, чи пов'язане посилення таких симптомів, як сонливість, сплутаність свідомості, закреп або диспное, з метадоном чи прогресуванням захворювання. Він підкреслює, що серйозних побічних ефектів, таких як пригнічення дихання, кома або галюцинації, не спостерігалося. Жодних смертей, пов'язаних з лікуванням метадоном, не було

• Вігано повідомляє про випадок поступового збільшення дози метадону до 1200 мг/день, що призвело до надмірної седації та міоклонії, супроводжуваних слабким знеболенням. Перехід на парентеральний гідроморфон призвів до зникнення цих побічних ефектів.19

Безпечний та ефективний 

На закінчення, ротація морфіну/метадону без періоду перекриття та відповідно до таблиці переведення Де Конно,6 модифікованої для високих доз морфіну, здалася нам простим, безпечним та ефективним методом. Вона не спричиняла серйозних побічних ефектів у пацієнтів. 

Ця спрощена схема ротації може сприяти частому застосуванню метадону командами лікарів, які лікують біль при раку. Наявність різних фармацевтичних форм цього препарату також виявилася б корисною. 

Слід провести проспективне дослідження, щоб показати, що ротація морфіну/метадону без періоду перекриття може зменшити інтенсивність небажаних побічних ефектів морфіну, зокрема когнітивних розладів, одночасно забезпечуючи адекватне знеболювання пацієнтів. 

Таким чином, ми спробуємо встановити більш надійне співвідношення морфіну та метадону, що забезпечує рівноцінний знеболюючий ефект. 

Найкраща альтернатива? 

• У разі сильного ракового болю неефективність лікування одним опіоїдом не обов'язково означає неефективність та нечутливість до всіх опіоїдів. 

• Не всі опіоїди однакові, як за знеболювальним ефектом, так і за фармакокінетичними властивостями, і, звичайно, за профілем побічних ефектів. 

• Ротація опіоїдів повинна застосовуватися, коли знеболювання не є оптимальним, або коли під час лікування опіоїдом першої лінії виникають неприйнятні побічні ефекти, або у разі швидкого збільшення дози, пов'язаного з толерантністю.

Метадон, здається, є однією з найкращих альтернатив морфіну. 

Адекватний, індивідуалізований протокол ротації, щодо якого ще не досягнуто консенсусу, дозволить уникнути ризиків, пов'язаних з довгим періодом напіввиведення та міжіндивідуальними фармакокінетичними варіаціями.

References 

1. World Health Organization. National cancer control programmes: priorities and managerial guidelines. Geneva: WHO, 1995. 

2. Rigutto C, Lassaunière JM. Rotation morphine/méthadone dans la douleur cancéreuse. Étude rétrospective à propos de 18 patients. Thèse médecine: Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, 1997. 

3. Fainsinger R, Schoeller T, Bruera E. Methadone in the management of cancer pain: a review. Pain 1993; 52: 137–147. 

4. Mercadante S, Sapio M, Serreta R, Caligara M. Patient-controlled analgesia with oral methadone in cancer pain: preliminary report. Ann Oncol 1996; 7: 613–617. 

5. Ripamonti C, Zecca E, Bruera E. An update on the clinical use of methadone for cancer pain. Pain 1997; 70: 109–115. 6. De Conno F, Groff L, Brunelli C et al. Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients. Clin Oncol 1996; 14: 2836–2842. 

7. De Stouz ND, Bruera E, Suarez-Almozor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Symptom Manag 1995; 

10: 378–384.

 8. Mercadante S. Methadone in cancer pain. Eur J Pain 1997; 1: 77–85. 

9. Sjögren P, Jensen NH, Jensen TS. Disappearance of morphineinduced hyperalgesia after discontinuing or substituting morphine with other opioid agonists. Pain 1994; 59: 313–316. 

10. Bruera E, Pereira J, Watanabe S et al. Opioid rotation in patients with cancer pain: a retrospective comparison of dose ratios between methadone, hydromorphone and morphine. Cancer 1996; 78: 852–857. 

11. Crews JC, Sweeney NJ, Denson DD. Clinical efficacy of methadone in patients refractory to other mu-opioid receptor agonist analgesics for management of terminal cancer pain. Cancer 1993; 72: 2266–2272.

 12. Thomas Z, Bruera E. Use of methadone in a highly tolerant patient receiving parenteral hydromorphone. J Pain Symptom Manag 1995; 10: 315–317. 

13. Leng G, Finningan MJ. Successful dose of methadone in nociceptive cancer pain unresponsive to morphine. Palliat Med 1994; 8(2): 153–155. 

14. Manfredi PL, Borsook D, Chandler SW, Payne R. Intravenous methadone for cancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone: clinical observations. Pain 1997; 70: 99–101. 

15. Morley JS, Watt JW, Wells JC et al. Methadone in pain uncontrolled by morphine. Lancet 1993; 342: 1243.

 16. Galer BS, Coyle N, Pasternak GW, Portenoy RK. Individual variability in the response to different opioids: report of five cases. Pain 1992; 49: 87–91. 

17. Guindon C. Douleurs cancéreuses en fin de vie: intérêt de la méthadone dans les rotations d’opioides à propos de huit cas. Mémoire de DU. Soins Palliatifs. UFR de Médecine, Santé et Biologie humaine de Bobigny. Université de Paris XIII, 1997–1998. 

18. Bruera E, Watanabe S, Fainsinger R et al. Custom-made capsules and suppositories of methadone for patients on high-dose opioids for cancer pain. Pain 1995; 62: 141–146. 

19. Vigano A, Fan D, Bruera E. Individualized use of methadone and opioid rotation in the comprehensive management of cancer pain associated with poor prognostic indicators. Pain 1996; 67: 115–119. 

20. Gannon C. The use of methadone in the care of the dying. Eur J Palliat Care 1997; 4(5): 152–158. 

21. Säwe J, Hansen J, Ginnan C et al. Patient-controlled dose regimen of methadone for chronic cancer pain. BMJ 1981; 282: 771–773. 

22. Núñez Olarte JM. Opioid-induced myoclonus. Eur J Palliat Care 1995; 2(4): 146–150.

 23. Olsen AK, Sjögren P. Neurotoxic effects of opioids. Eur J Palliat Care 1996; 3(4): 139–142. 

24. Inturrisi CE, Colbrun WA et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methadone in patients with chronic pain. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 392–401. 

25. Mercadante S, Sapio M, Serreta R, Caligara M. Patient-controlled analgesia with oral methadone in cancer pain: preliminary report. Ann Oncol 1996; 7: 613–617. 

26. Breivik H. Comment. In: Mercadante S. Methadone in cancer pain. Eur J Pain 1997; 1: 77–85. 27. Fallon M. Opioid rotation: does it have a role? Palliat Med 1997; 11: 177–178.