Метадон для лікування болю

Метадон, потужний агоніст опіоїдних рецепторів, має багато характеристик, що роблять його корисним для лікування болю, коли показана цілодобова опіоїдна аналгезія. 

Хоча він доступний протягом десятиліть, його використання знову викликало інтерес завдяки низькій вартості, неактивним метаболітам та багатьом шляхам введення.  

Фармакологія.  

На відміну від морфіну, метадон є рацемічною сумішшю; один стереоізомер діє як антагоніст NMDA-рецепторів, інший – як агоніст мю-опіоїдних рецепторів. NMDA-механізм відіграє важливу роль у запобіганні опіоїдній толерантності, потенціюванні опіоїдних ефектів та є теоретичною основою для його використання при нейропатичних больових синдромах, хоча це останнє враження значною мірою є анекдотичним. 

• Метадон має високу ліпофільну властивість, швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті та починає діяти. Він має великий початковий об'єм розподілу з повільним вивільненням з тканин. Пероральна біодоступність висока, ~80%. 

• На відміну від морфіну, він не має активних метаболітів, і біотрансформація в активний препарат не потрібна. Основний шлях метаболізму - печінковий зі значним виведенням з калом; ниркове виведення може бути посилене шляхом підкислення сечі (pH <6,0).

•  На відміну від морфіну, у пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна, оскільки він не має активних метаболітів. Він також набагато дешевший, ніж інші опіоїди, включаючи морфін. 

Фармакологія.    

• Метадон є ліпофільною речовиною, тому для утворення тканинних запасів, які підтримують рівень у сироватці крові, потрібен час. Існують величезні міжіндивідуальні варіації в тому, скільки часу це триває. Після одноразової дози настає коротка фаза розподілу (пов'язана з гострим знеболювальним ефектом) з періодом напіввиведення 2-3 години та фазою повільного виведення (період напіввиведення 15-60 годин). Переважно його призначають як опіоїд тривалої дії за розкладом. 

• Дозування повинно враховувати накопичення препарату протягом днів.

• Саме це накопичення є причиною більшості терапевтичних помилок, насправді титрування дози не рекомендується протягом принаймні 4-7 днів. 

• Метаболіти печінки неактивні; тому при нирковій недостатності зниження дози не потрібне. Після досягнення стаціонарного стану приблизно дві третини пацієнтів отримають адекватне знеболення при дозуванні двічі на день. 

• Деяким може знадобитися дозування тричі на день. Все частіше деякі клініцисти навіть призначають метадон один раз на день пацієнтам старшого віку або з когнітивними вадами. Найменша таблетка метадону містить 5 мг, але на відміну від більшості інших опіоїдів тривалої дії, за бажанням є копезетичним розділити метадон навпіл і почати з 2,5 мг. 

• Його можна придбати в дозах менших за 2,5 мг (наприклад, навіть 1 мг) у вигляді розчину. 

• Примітка: деякі препарати змінюють метаболізм метадону, тому необхідно ретельно стежити за лікарською взаємодією. Рекомендується тісна співпраця з клінічним фармацевтом. 

Існує кілька підходів до початку прийому метадону для лікування болю. Усі вони враховують тривалий період напіввиведення препарату, що призводить до його накопичення протягом кількох днів.

I. Консервативний підхід:  це набагато частіше використовуваний підхід.

1. Почніть прийом фіксованої дози метадону 2,5 або 5 мг перорально двічі або тричі на день протягом 4-7 днів. Зверніть увагу: для літніх пацієнтів або пацієнтів з когнітивно ослабленими когнітивними порушеннями слід розглянути можливість початку прийому один раз на день.

2. Якщо знеболення неповне, збільште дозу на 50% і продовжуйте протягом 4-7 днів. 

3. Продовжуйте збільшувати дозу кожні 4-7 днів до досягнення стабільного полегшення болю.

4. Проривний біль : використовуйте альтернативний короткодіючий пероральний опіоїд з коротким періодом напіввиведення (наприклад, морфін 10 мг) кожні 1 годину після призначення лікаря (PRN) для полегшення проривного болю та знеболення під час фази титрування. Цю дозу також може знадобитися титрувати залежно від ефективності.

II. Підхід із застосуванням ударної дози: це більш ризикований метод, оскільки може відбуватися накопичення препарату та призвести до опіоїдної токсичності. Загалом, цей підхід призначений для пацієнтів, які потребують комфортного догляду/хоспісу, з коротким прогнозом.

1. Навантаження: Почніть пероральний прийом метадону як короткодіючого опіоїду за потреби у відповідь на загострення болю. Наприклад, 5 мг кожні 4 години, лише за призначенням лікаря .

2. Розрахунок підтримуючої терапії: 

3. На 8-й день розрахуйте загальну дозу метадону за останні 24 години та давайте її за розкладом, розділеними дозами двічі на день або тричі на день. 

4. Давайте 10% від загальної добової дози метадону як препарат для попередження/попередження (PRN) кожні 3 години для полегшення проривного болю. 

5. Доручіть пацієнту, його родині або команді хоспісу зателефонувати вам, якщо їм потрібно буде використовувати більше 5 проривних доз на день. 

6. Наприклад:   якщо хтось прийняв загалом 45 мг метадону на 7-й день, його буде переведено на 15 мг тричі на день за розкладом з дозою 5 мг кожні 3 години PRN. 

Призначення     метадону доступне у таблетованій, рідкій та ін'єкційній формах; пероральні препарати можна використовувати ректально. 

• Парентеральні шляхи включають внутрішньовенне болюсне введення або безперервну інфузію. 

• Будь-який клініцист з ліцензією DEA за Списком II може призначати метадон від болю; спеціальна ліцензія потрібна лише для призначення метадону для лікування залежності. 

• Однак, через його унікальну фармакологію та потенціал подовження інтервалу QTc, багато хто вважає, що його використання має бути обмежене тими, хто має значний досвід та знання в управлінні метадоном (наприклад, паліативна допомога, лікування болю або онкологічні клініцисти). 

• У деяких юрисдикціях необхідно використовувати слова «від болю» в рецепті. 

• Його можна дозувати від одного до трьох разів на день. Звичайні дози на початку прийому метадону становлять від 2,5 до 5 мг перорально один-два рази на день 

Застереження.    

 На відміну від морфіну, гідроморфону або оксикодону, метадон має подовжений термінальний період напіввиведення до 190 годин. 

• Цей період напіввиведення не відповідає спостережуваній тривалості аналгезії (6-12 годин) після досягнення стаціонарного стану. 

• Такий тривалий період напіввиведення може призвести до підвищеного ризику седації та пригнічення дихання, особливо у людей похилого віку або при швидкій корекції дози. Рекомендації щодо швидкого титрування інших опіоїдів не застосовуються до метадону. 

• Враховуючи нещодавні повідомлення про те, що високі дози метадону можуть бути пов'язані з розвитком подовження інтервалу QT та torsades de pointes, моніторинг ЕКГ може бути доцільним при зміні дозування (залежно від тривалості життя та цілей лікування) 

Кількість рецептів на метадон зросла за останні кілька десятиліть (1).   

Це, ймовірно, пов'язано з двома факторами: зниженням вартості порівняно з іншими сильнодіючими опіоїдами та фундаментальними науковими даними, які свідчать про те, що метадон може бути особливо корисним для лікування нейропатичного болю.  

Історичний контекст 

• До 1985 року, коли були введені препарати морфіну тривалої дії, метадон зазвичай призначали для лікування болю, пов'язаного з раком, оскільки він мав тривалішу дію, ніж морфін. Однак було визнано, що метадон має вищий ризик пригнічення дихання через накопичення препарату при хронічному дозуванні – ефект, не пов'язаний з іншими опіоїдами, для яких не спостерігається накопичення препарату за умови нормальної функції нирок.

• До 1990 року існувала поширена думка, що опіоїди відносно неефективні в лікуванні нейропатичного болю. Відтоді з'явилося розуміння того, що опіоїди можуть бути ефективною частиною лікування нейропатичного болю.  

Базові наукові дані  

Метадон пригнічує зворотне захоплення норадреналіну та серотоніну подібно до багатьох антидепресантів, деякі з яких ефективні проти нейропатичного болю (наприклад, дулоксетин, венлафаксин). Крім того, метадон зв'язується з NMDA-рецептором, відомим модулятором нейропатичного болю. Нарешті, метадон продемонстрував ефективність на тваринних моделях нейропатичного болю (2). 

Дані пацієнтів.      Невеликі контрольовані дослідження продемонстрували, що метадон може зменшити нейропатичний біль як у онкологічних, так і у неонкологічних пацієнтів (3-6). Немає даних, що свідчать про перевагу метадону над іншими опіоїдами при нейропатичному болю

Потенційність     

• Важливою властивістю метадону є те, що його видима потенція, порівняно з іншими опіоїдами, змінюється залежно від поточного впливу інших опіоїдів на пацієнта. 

• Це робить перехід з одного опіоїду на метадон більш небезпечним та менш надійним. 

• Нижче наведено один із запропонованих посібників із дозування для пацієнтів, які толерантні до опіоїдів (посилання 1). 

• Однак, опубліковані дані щодо переходу на метадон значно варіабельні.  

• Тому під час переходу з одного опіоїду на метадон клініцистам вкрай важливо проконсультуватися з досвідченим клініцистом (наприклад, спеціалістом з паліативної допомоги або лікування болю) та клінічним фармацевтом.   

Ключові моменти 

• Порівняно з морфіном, метадон недорогий, безпечний при нирковій недостатності, забезпечує тривалішу дію та має теоретичну перевагу при комплексному болю.

• Через тривалий та варіабельний період напіввиведення, метадон не є ідеальним опіоїдом, коли потрібна швидка корекція дози. Не збільшуйте дозу перорального метадону частіше, ніж кожні 4 дні.

• Перехід на: інші опіоїди та метадон є складним і особливо небезпечним, ніж інші опіоїди. Проконсультуйтеся з фармацевтом та спеціалістом з лікування болю або паліативної допомоги.

• Інформація пацієнта та його родини є важливою, оскільки вони можуть неправильно інтерпретувати призначення метадону як таке, що їхні лікарі вважають, що пацієнт має розлад, пов'язаний із вживанням опіоїдів.  

References 

1. Ayonrinde OT, Bridge DT.  The rediscovery of methadone for cancer pain management.  Med  J Austral.  2000; 173:536-40.

2. Bruera E, Sweeney C.  Methadone use in cancer patients with pain: a review. J Pall Med. 2002; 5(1):127-38.

3. Bruera E, Palmer J, Bosnjak S, et al.  Methadone versus Morphine as a first-line strong opioid for cancer pain:  A randomized double-blind study.  J Clin Oncol. 2004; 22:185-192.

4. Davies D, DeVlaming D, Haines C.  Methadone Analgesia for Children with Advanced Cancer.  Pediatr Blood Cancer 2008; 51:393-397.

5. Fine PG, Portenoy RK, on Evidence AH. Establishing “best practices” for opioid rotation: conclusions of an expert panel. Journal of pain and symptom management. 2009 Sep 1;38(3):418-25.

6. Iribarne C, Dreano Y, Bardou LG, et al. Interaction of methadone with substrates of human hepatic cytochrome P450 3A4. Toxicology. 1997; 117:13-23.

7. Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, et al.  Torsade de Pointes associated with very-high-dose methadone.  Ann Intern Med. 2002; 137:501-4.

8. Kreutzwiser, D., Tawfic, Q.A. Methadone for Pain Management: A Pharmacotherapeutic Review. CNS Drugs 2020; 34:827–839.

9. McLean S, Twomey F.  Methods of rotation from another strong opioid to methadone for the management of cancer pain:  A systematic review of the available evidence.  Journal of pain and symptom management.  2015; doi:10.1016/j.jpainsymman.2015.02.029.

10. Morley JS, Makin MK.  The use of methadone in cancer pain poorly responsive to other opioids.  Pain Rev. 1998; 5:51-8.

11. Rowbotham MC. The debate over opioids and neuropathic pain. In: Kalso E, McQuay HJ, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. Opioid Sensitivity of Chronic Noncancer Pain. (Progress in Pain Research and Management, Vol 14). Seattle, WA: IASP Press; 1999: pp 307-317.

12. Roxane Laboraties.  (2015).  Dolophine (methadone hydrochloride): Highlights of prescribing information.

13. Webster LR, Fine PG.  Review and critique of opioid rotation practices and associated risks of toxicity.  Pain Medicine.  2012; 13: 562-570.