Роль канабіноїдів у лікуванні болю: історія та сучасні уявлення 

Все більше доказів того, що каннабіс і канабіноїди є корисними в лікуванні хронічного болю, а також в лікуванні інших симптомів, таких як нудота і спастичність. Канабіс використовується в фітотерапії вже тисячі років.

 З кінця 1980-х років, коли було відкрито ендогенну каннабіноїдну систему, він знову привернув до себе увагу. 

У цій статті ми обговоримо ендоканабіноїдну систему, пояснимо її зв'язок з больовими шляхами та розглянемо клінічні докази ефективності каннабіноїдів у лікуванні болю.

Канабіноїдні рецептори Було виділено два типи канабіноїдних рецепторів: 

• CB1 і CB2. 5 Було запропоновано інші рецептори, але вони не були повністю охарактеризовані. 

• Рецептори CB1 переважно експресуються центральними та периферичними нейронами і опосередковують інгібування нейротрансмітерів, включаючи ацетилхолін, дофамін, норадреналін, гамма-аміномасляну кислоту та глутамат. 

•  Глутамат є особливо цікавим, оскільки він є основним збуджувальним нейротрансмітером болю в спинному мозку. Рецептори CB2 розташовані на імунних клітинах і беруть участь у регуляції імунних та запальних реакцій. 

•  Однак рецептори CB1 були виявлені поза нервовою системою, зокрема на імунних клітинах, а рецептори CB2 були виділені в деяких центральних і периферичних нейронах. 

•  Широке поширення рецепторів CB1 пояснює різні фармакологічні ефекти, які можуть мати каннабіноїди. 

• Гіпокамп і кора головного мозку експресують рецептори CB1, які беруть участь у больовій, когнітивній функції та короткочасній пам'яті. У базальних гангліях і мозочку рецептори CB1 регулюють руховий контроль і координацію. 

• Більш важливим, якщо розглядати каннабіноїди в контексті полегшення болю, є те, що рецептори CB1 експресуються в задньому розі спинного мозку і впливають на передачу болю. 

•  Рецептори CB1 також знаходяться в нервовій системі кишечника і шлунково-кишковому тракті.

Ендоканабіноїди, фітоканабіноїди та синтетичні канабіноїди 

• Канабіноїди можна розділити на три різні групи: ендогенні канабіноїди, фітоканабіноїди, що походять з рослини каннабіс, та синтетичні канабіноїди. Ендоканабіноїди Було виділено та охарактеризовано три ендогенні ліганди: 

•  Анандамід (AEA) ● 2-арахідоноілгліцерол (2-AG) 

• ●2-арахідоноіл ефір. 12 Ці ендоканабіноїди не зберігаються у везикулах, а синтезуються за потребою. 

• Однією з функцій ендоканабіноїдів є вплив на пресинаптичні нейрони з метою пригнічення вивільнення інших нейромедіаторів. AEA, введений у низьких дозах, зв'язується з рецептором CB1, викликаючи аналгезію; однак у високих дозах AEA є агоністом катіонного каналу перехідного рецептора, підродини V, члена 1 (TrpV1); 2-AG міститься в мозку в більш високих концентраціях, ніж AEA, і є переважним агоністом CB2. 

• Фітоканабіноїди Понад 60 канабіноїдних сполук, які називаються фітоканабіноїдами, природно містяться в рослина каннабіс. 

Синтетичні канабіноїди 

Синтетичні агоністи та антагоністи були розроблені як для рецепторів CB1, так і для CB2, але вони в основному використовуються в моделях на тваринах. 

• Дронабінол — це пероральна синтетична форма ТГК, яка була затверджена для лікування нудоти, спричиненої хіміотерапією, та як засіб для стимуляції апетиту у пацієнтів з ВІЛ/СНІД. 

• Набілон — це синтетичний аналог ТГК з довшим періодом напіввиведення та більшою ефективністю. Він зареєстрований в Канаді для лікування рефрактерного невропатичного болю, що виникає при розсіяному склерозі та раку, а також як протиблювотний засіб при нудоті та блювоті, спричинених хіміотерапією. 

 Вплив канабіноїдів на біль 

Дія та ефекти канабіноїдів є різноманітними (див. вставку 1), 18 що пов'язано з тим, що канабіноїдні рецептори широко поширені в організмі. Канабіноїди досліджувалися на предмет їх впливу на глаукому, стимуляцію апетиту, нудоту і блювоту, а також спастичність.  

• Однак тут особливий інтерес представляє їх застосування в лікуванні болю. 

Розташування елементів ендоканабіноїдної системи відповідає знеболювальній дії канабіноїдів. 

• Вважається, що ендоканабіноїди зменшують біль шляхом модуляції нейротрансмітерів у центральній та периферичній нервовій системі через рецептори CB1 та регулювання запальної реакції імунних клітин через рецептори CB2. 

• Дослідження на тваринах показали, що за ефективністю каннабіноїди порівнянні з морфіном у знятті гострого та хронічного болю.  Однак ці висновки не були чітко перенесені в клінічну практику.  Клінічні випробування, що вивчали вплив каннабіноїдів на гострий біль (особливо післяопераційний), дали обмежені докази. Однак випробування, що вивчали їхній вплив на хронічний та невропатичний біль, дали більш позитивні результати. 

 Більшість дій канабіноїдів, як було показано, відбуваються шляхом інгібування збуджувальних і больових шляхів. 

• Однак було запропоновано інший механізм дії, який може пояснити розбіжність в ефективності канабіноїдів при гострому та хронічному болю. У ланцюгах в задньому розі CB1-опосередкована активність гальмівних інтернейронів може посилювати чутливість до больового подразника, що призводить до посилення болю і маскування будь-якого потенційного знеболюючого ефекту. 21

•  Дійсно, в одному дослідженні 2 мг набілону фактично підвищили рівень післяопераційного болю у пацієнтів, які отримували лікування. 

• Однак ця опосередкована інтернейронами проалгезивна дія значно менша при хронічному болю, спричиненому запаленням або пошкодженням нервів, і тому аналгетичний ефект не протидіє. Отже, застосування канабіноїдів при хронічному болю є потенційно більш перспективним. 

• У пацієнтів з резистентним хронічним болем 1 мг набілону спричинив значне зменшення болю та поліпшення якості життя порівняно з плацебо, хоча пацієнти повідомляли про такі побічні ефекти, як запаморочення, сухість у роті та втому. 

•  Дронабінол є потенційно корисним допоміжним засобом для пацієнтів з тяжким хронічним неонкологічним болем, які вже отримують опіоїдну терапію: в одному дослідженні пацієнти відчували зниження інтенсивності болю та підвищення рівня задоволеності порівняно з плацебо. 

• Даних щодо застосування канабіноїдів при раковому болю дуже мало. 

• Однак набілон, який застосовувався як допоміжний засіб у пацієнтів з раком на пізній стадії, призвів до зниження рівня болю та потреби в опіоїдах, а також до зменшення нудоти. 

•  Існують деякі неопубліковані дані про ефективність Sativex у поєднанні з опіоїдами при рефрактерному раковому болю (результати наведено в огляді). 

•  З 177 пацієнтів, які отримували Sativex на додаток до звичайних опіоїдів, 43% мали 30% зменшення болю, порівняно з 21% у контрольної групи.

Побічні ефекти та потенціал зловживання 

Побічні ефекти, пов'язані з канабіноїдами, включають седативний ефект, атаксію, запаморочення, оніміння, дезорієнтацію, нерозбірливу мову, порушення пам'яті, сухість у роті та затуманення зору. 

• Доза 20 мг ТГК має високу частоту седативного ефекту, що обмежує переносимість препарату в цій дозі та в більш високих дозах. Доза 10 мг, хоча і переноситься краще, все ж має більше побічних ефектів, ніж доза 60 мг кодеїну.  

• Більшість клінічних досліджень показали, що побічні ефекти часто є обмежуючим фактором у застосуванні канабіноїдів. Нові методи лікування повинні намагатися використовувати знеболюючі механізми, відмінні від тих, що мають центральні побічні ефекти. Висловлюються побоювання щодо потенціалу зловживання канабіноїдами. 

• Один огляд, в якому було проаналізовано наукову літературу, популярну пресу та інтернет на предмет згадок про потенціал зловживання набілоном, виявив мало доказів цього, і лише поодинокі випадки рекреаційного вживання набілону були зареєстровані в інтернеті. 

• Sativex може мати менший ризик розвитку залежності, ніж курений канабіс, завдяки повільнішому настанню ефекту, низькому ризику інтоксикації при регулярному вживанні та мінімальним симптомам відміни навіть після тривалого застосування. 

 Висновки 

Відкриття ендогенної канабіноїдної системи дозволило розробити нові методи лікування різних захворювань, зокрема болю, а також нудоти та блювоти, за допомогою канабіноїдів. Їхня роль у лікуванні болю добре задокументована на тваринних моделях, але клінічних доказів їхньої аналгетичної ефективності набагато менше. 

Найкращі докази аналгезії були продемонстровані в хронічні больові стани, з певною ефективністю при болю, спричиненому раком. Однак необхідні додаткові докази, а також дослідження методів зменшення побічних ефектів, що можуть обмежувати дозування.

References 

1. Mechoulam R. The pharmacohistory of Cannabis sativa. In: Mechoulam R (ed). Cannabinoids as Therapeutic Agents. Boca Raton, FL: CRC Press, 1986: 1–20. 

2. Zuardi AW. History of cannabis as a medicine: a review. Rev Bras Psiquartr 2006; 28: 153–157. 

3. Reynolds JR. Therapeutic uses and toxic effects of cannabis indica. Lancet 1890; 1: 637–638. 4. Robson P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br J Psychiatry 2001; 178: 107–115. 5. Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 245–259. 

6. Szabo B, Schlicker E. Effects of cannabinoids on neurotransmission. In: Pertwee RG (ed). Cannabinoids. Heidelberg: Springer-Verlag, 2005: 327–366. 

7. Walter L, Stella N. Cannabinoids and neuroinflammation. Br J Pharmacol 2004; 141: 775–785. 

8. Onaivi ES. Neuropsychobiological evidence for the functional presence and expression of cannabinoid CB2 receptors in the brain. Neuropsychobiology 2006; 54: 231–246. 

9. Farquhar-Smith WP, Egertová M, Bradbury EJ et al. Cannabinoid CB(1) receptor expression in rat spinal cord. Mol Cell Neurosci 2000; 15: 510–521.

 10. Hohmann AG. Spinal and peripheral mechanisms of cannabinoid antinociception: behavioral, neurophysiological and neuroanatomical perspectives. Chem Phys Lipids 2002; 121: 173–190. 

11. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997; 74: 129–180. 

12. Kalant H. Medicinal use of cannabis: history and current status. Pain Res Manag 2001; 6: 80–91.

 13. Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe, M. Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev 2009; 89: 309–380.

14. Brooks JW, Farquhar-Smith WP. Cannabinoids and pain. BJA CEPD Reviews 2003; 3: 175–178.

 15. Mbvundula EC, Rainsford KD, Bunning RA. Cannabinoids in pain and inflammation. Inflammopharmacology 2004; 12: 99–114. 

16. Farquhar-Smith WP. Do cannabinoids have a role in cancer pain management? Curr Opin Support Palliat Care 2009; 3: 7–13. 

17. Hazekamp A, Grotenhermen F. Review on clinical studies with cannabis and cannabinoids 2005-2009. Cannabinoids 2010; 5(special issue): 1–21.

 18. Bonfá L, Vinagre RC, de Figueiredo NV. Cannabinoids in chronic pain and palliative care. Rev Bras Anestesiol 2008; 58: 267–279.

 19. Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol 2001; 63: 569–611. 

20. Christie MJ, Mallet C. Endocannabinoids can open the pain gate. Sci Signal 2009; 2: pe57. 

21. Pernía-Andrade AJ, Kato K, Witschi R et al. Spinal endocannabinoids and CB1 receptors mediate C-fiber-induced heterosynaptic pain sensitization. Science 2009; 325: 760–764. 

22. Beaulieu P. Effects of nabilone, a synthetic cannabinoid, on postoperative pain. Can J Anaesth 2006; 53: 769–775. 

23. Pinsger M, Schimetta W, Volc D et al. [Benefits of an add-on treatment with the synthetic cannabinomimetic nabilone on patients with chronic pain – a randomized controlled trial]. Wien Klin Wochenschr 2006; 118: 327–335.

 24. Narang S, Gibson D, Wasan AD et al. Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapy. J Pain 2008; 9: 254–264. 

25. Maida V, Ennis M, Irani S, Corbo M, Dolzhykov M. Adjunctive nabilone in cancer pain and symptom management: a prospective observational study using propensity scoring. J Support Oncol 2008; 6: 119–124. 

26. Gevirtz C. Cannabinoids: an emerging role in pain management? Nursing 2009; 39: 59–60.

 27. Ware MA, St Arnaud-Trempe E. The abuse potential of the synthetic cannabinoid nabilone. Addiction 2010; 105: 494–503.