Модафініл 

Модафініл – це неамфетаміновий психостимулятор, схвалений для лікування надмірної денної сонливості, пов’язаної з обструктивним апное сну, нарколепсією та розладом сну, пов’язаним із змінною роботою. 

Цей короткий факт узагальнює основні висновки з опублікованої медичної літератури щодо використання модафінілу для лікування симптомів у тяжкохворих. 

Фармакологія.      

• Хоча точний механізм незрозумілий, дія модафінілу може включати посилення катехоламінергічної сигналізації та зниження вивільнення гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), головним чином у передньому гіпоталамусі (1,2). 

• Препарат швидко всмоктується після перорального застосування, досягаючи пікової концентрації в плазмі через 2-4 години, з періодом напіввиведення 10-13 годин. 

• Він метаболізується переважно печінкою з подальшим нирковим виведенням неактивних метаболітів.

•  Порівняно з іншими поширеними психостимуляторами (наприклад, метилфенідатом або декстроамфетаміном), він має низький потенціал зловживання та менш швидкий розвиток толерантності (3). 

• Отже, модафініл є контрольованою речовиною для внутрішньовенного введення, тоді як метилфенідат та багато інших психостимуляторів є контрольованими речовинами для внутрішньовенного введення 

Результати дослідження

• У популяціях хворих на рак: попереднє плацебо-контрольоване дослідження призвело до значного зниження денної сонливості у пацієнтів з тяжкою ХНН, які отримували щоденний модафініл (4). 

• В інших пілотних дослідженнях було показано, що модафініл ефективний при специфічних симптомах у a) недрібноклітинному раку легень (ХНН, денна сонливість, депресія), b) раку молочної залози (ХНН), c) раку мозку (когнітивні функції, настрій та ХНН) та d) запущеному раку зі статусом Карновського 50-70% (покращена увага та швидкість психомоторних рухів; зменшення сонливості та депресії) (2, 5-7). 

• Згодом два подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження показали, що модафініл не пов'язаний з жодною додатковою перевагою порівняно з плацебо при лікуванні ХНН, а також у вторинних результатах, таких як денна сонливість, депресія та якість життя (8,9). 

• Оскільки ці дослідження також пов'язували модафініл з більшою кількістю нудоти та блювоти, Національна комплексна мережа боротьби з раком виключила модафініл зі своїх рекомендацій щодо лікування ХНН (10).

• При неракових захворюваннях: як правило, ці менші контрольовані дослідження дали суперечливі результати. Порівняно з плацебо, використання модафінілу може зменшити втому у пацієнтів з ВІЛ/СНІДом та аміотрофічним бічним склерозом (11,12). 

• Однак нещодавні дослідження не показали значного покращення втоми у пацієнтів з розсіяним склерозом, хворобою Паркінсона та міотонічною м’язовою дистрофією (13-15).

• Порівняльні дані: Дані щодо порівняння модафінілу та метилфенідату у онкологічних та неонкологічних популяціях обмежені; одне відкрите пілотне дослідження, яке порівнювало модафініл з метилфенідатом у пацієнтів з первинними пухлинами головного мозку, не виявило суттєвої різниці в покращенні когнітивних функцій між групами 

Токсичність та запобіжні заходи

• До поширеніших побічних ефектів належать головні болі, пов’язані з дозою (34%), нудота (11%), нервозність (7%) та діарея (6%). Гіпертонія виникає рідко, але рекомендується моніторинг артеріального тиску (18).

• У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю зменшіть дозу на 50%. Безпека та ефективність не оцінювалися для пацієнтів з нирковою недостатністю (19). 

• Застосовуйте з обережністю пацієнтам з біполярним розладом або наявним психозом (може стимулювати манію/гіпоманію) та пацієнтам з ішемічною або структурною хворобою серця (може спричинити серцебиття, тахіаритмію або біль у грудях) 

Використання в педіатрії.     

Найбільш визнаною педіатричною роллю модафінілу є лікування СДУГ. Однак повідомлення про серйозні дерматологічні побічні ефекти та психіатричні події змусили FDA обмежити його використання як препарату другої або третьої лінії для лікування СДУГ. Тому слід суворо уникати використання модафінілу для лікування ХНН у дітей поза показаннями. 

Резюме 

Пацієнти паліативної допомоги часто серйозно ослаблені втомою, надмірною сонливістю вдень та депресією. Існують суперечливі дані щодо корисності модафінілу для покращення ХНН. 

В очікуванні проведення більш переконливих рандомізованих контрольованих досліджень його використання, ймовірно, обмежене вартістю, побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту та доступністю. 

References

1. Lin J-S, Hou Y, Jouvet M. Potential brain neural targets for amphetamine-, methylphenidate-, and modafinil-induced wakefulness, evidenced by c-fos immunochemistry in the cat. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93:14128-14133.

2. Ludorff LE, Jonsson BH, Sjogren P. Modafinil for attentional and psychomotor dysfunction in advanced cancer: a double-blind, randomized, cross-over trial. Palliat Med. 2009; 23(8): 731-738.

3. Webster L, Andrews M, Stoddard G. Modafinil treatment of opioid-induced sedation. Pain Med. 2003; 4:135-140.

4. Jean-Pierre P, Morrow GR, Roscoe JA. A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy. Cancer. 2010; 116:3513-3520.

5. Spathis A, Dhillan R, Booden D, et al. Modafinil for the treatment of fatigue in lung cancer: a pilot study. Palliat Med. 2009; 23:325-331.

6. Morrow GR, Gillies LJ, Hickok JT, et al. The positive effect of the psychostimulant modafinil on fatigue from cancer that persists after treatment is completed. J Clin Oncol.  2005; 3(Suppl.):8012.

7. Kaleita TA, Wellisch DK, Graham CA, et al. Pilot study of modafinil for treatment of neurobehavioral dysfunction and fatigue in adult patients with brain tumors. J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl.):1503.

8. Spathis A, Fife K, et al.  Modafinil for the treatment for fatigue in lung cancer: results of a placebo controlled, double-blind, randomized trial.  Journal of Clinical Oncology 2014;32:1882-88.

9. Hover E, de Souza P, Marx G, et al.  Phase III, randomized, double-blind, placebo-cotrolled study of modafinil for fatigue in patients treated with docetaxel-based chemotherapy.  Support Care Cancer 2014; 22:1233-1242.

10. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cancer-Related Fatigue (version 2.0), 2015.

11. Rabkin JG, McElhiney MC, Rabkin R, McGrath P. Modafinil treatment for fatigue in patients with HIV/AIDS: a placebo controlled study. J Clin Psych. 2010; 71(6):707-715.

12. Rabkin JG, Gordon PH, McElhiney M, et al. Modafinil treatment of fagitue in patients with ALS: a placebo-controlled study. Muscle Nerve.  2009; 39:297-303.

13. Moller F, Poettgen J, Broemel F, et al. HAGIL (Hamburg Vigil Study): a randomized placebo-controlled double-blind study with modafinil for treatment of fatigue in patients with multiple sclerosis. Mult Scler.  2011; 17:1002-1009.

14. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. The Movement disorder society evidence-based medicine review update: treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2011; 26(S3):42-80.

15. Orlikowski D, Chevret S, Quera-Salva MA, et al. Modafinil for the treatment of hypersomnia associated with myotonic muscular dystrophy in adults: a multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, 4-week trial. Clin Therap. 2009; 31(8):1765-1773.

16. Gehring K, Patwardhan SY, Collins R, et al. A randomized trial on the efficacy of methylphenidate and modafinil for improving cognitive functioning and symptoms in patients with a primary brain tumor. J Neurooncol. 2012; 107(1):165-7.

17. Harris JD. Fatigue in chronically ill patients. Curr Opin Supp Pall Care. 2008; 2:180-186.

18. Modafinil: drug information. In PDR® Electronic Library™ (n.d.). Retrieved on May 10, 2012, from http://www.thomsonhc.com . Greenwood Village, CO : Thomson Reuters (Healthcare) Inc.

19. Wingo AP, Ghaemi SN. Frequency of stimulant treatment and of stimulant-associated mania/hypomania in bipolar disorder patients. Psychopharmacol Bull. 2008; 41(4):37-47.

20. Modafinil: drug information. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed November 25, 2015).