Кетамін у паліативній допомозі

Кетамін схвалено FDA як швидкодіючий дисоціативний загальний анестетик для внутрішньовенного введення. 

Спостерігається підвищений інтерес до його використання поза показаннями для знеболення, яке вводиться різними шляхами. Цей короткий факт надає загальний огляд субанестетичного використання кетаміну в паліативній допомозі, головним чином для знеболення.  

Механізм дії.   

N-метил-D-аспартат/глутаматний рецептор (NMDA) – це кальцієвий канал, який тісно пов'язаний з розвитком центральної (дорсального рогу) сенсибілізації. Цей канал відіграє певну роль в опіоїд-резистентному болю, нейропатичному болю, алодинії, гіпералгезії та хронічному болю. 

Кетамін проникає та блокує відкритий канал у ділянці фенциклідину, тим самим пригнічуючи збуджуючі ефекти глутамату та аспартату. Кетамін також взаємодіє з нікотиновими, мускариновими та опіоїдними рецепторами. Доклінічні дані свідчать про те, що він також може мати протизапальну дію 

Фармакологія   

• Як анестетик, кетамін вводять внутрішньовенно (в/в) або внутрішньом'язово. 

• Для знеболення парентеральний розчин можна вводити в дозах, значно нижчих, ніж ті, що використовуються для анестезії пероральним, інтраназальним (в/н), трансдермально, ректальним, підшкірним та в/в шляхами. Початок аналгезії становить 15-30 хвилин; тривалість дії становить від 15 хвилин до 2 годин, можливо, довше перорально. 

• Більша частина кетаміну метаболізується до продукту розпаду з меншою спорідненістю до NMDA-рецепторів (норкетамін) при пероральному прийомі порівняно з в/в. 

• Поки що незрозуміло, чи зменшує це знеболювальні властивості перорального кетаміну клінічно значущим чином. 

• Кетамін фізично стабільний у змішуванні з морфіном, низькими дозами дексаметазону, галоперидолом та метоклопрамідом. 

• Препарати, що взаємодіють з CYP34A, можуть впливати на його метаболізм (наприклад, азольні протигрибкові засоби, макроліди, інгібітори протеази ВІЛ та циклоспорин) 

Побічні ефекти.   

• Небажані ефекти високих доз кетаміну, що використовуються для загальної анестезії (1-2 мг/кг в/в або 6,5-13 мг/кг в/м), включають психотоміметичні явища (дисфорія, притуплення афекту, психомоторна затримка, нічні кошмари, галюцинації), надмірне слиновиділення та тахікардію. 

• Супутнє застосування з лоразепамом або галоперидолом є поширеною емпіричною практикою для мінімізації потенціалу психотоміметичних побічних ефектів. 

• Побічні ефекти при нижчих дозах, що використовуються для знеболення, залежать від дози, при цьому дисоціативні почуття («розсіяні»), нудота, седація, делірій та галюцинації частіше повідомляються при в/в введенні. 

• Існує зростаюча стурбованість щодо потенційної нейропсихіатричної, сечостатевої та гепатобіліарної токсичності при тривалому впливі кетаміну. ​​

• Марення, порушення пам'яті, дизурія та патологічні печінкові проби пов'язані з терапевтичними дозами анальгетиків тривалістю всього 2 тижні. 

• Кетамін може посилювати власний метаболізм шляхом печінкової індукції. Це, ймовірно, сприяє швидкій та небезпечній толерантності до бажаних ейфоричних відчуттів серед зловживачів.   

Знеболювальна ефективність.   

• Хоча існує велика кількість клінічних випадків, ретроспективних досліджень та неконтрольованих досліджень, які свідчать про те, що кетамін ефективно полегшує біль, спричинений раком та іншими захворюваннями, внаслідок нейропатії, ішемії, метастазів у кістки або мукозиту, найкращі контрольовані дослідження мали неоднозначні результати. 

• Це може бути пов'язано з тим, що кетамін краще підходить для лікування тимчасового болю (наприклад, післяопераційного), а не болю, спричиненого прогресуючим основним захворюванням, таким як рак.

•  Якщо кетамін використовується як знеболювальний засіб, слід розглянути короткочасне «вибухове» лікування (наприклад, відповідне дозування кетаміну протягом 2-4 днів). Дані, які свідчать про те, що знеболювальний ефект «вибухового» лікування може тривати кілька тижнів через зниження толерантності до опіоїдів, обмежені. 

Знеболювальна ефективність у дітей.   

• Література щодо знеболювального застосування кетаміну у дітей обмежена. 

• Систематичний огляд та метааналіз виявили 4 контрольовані дослідження, що оцінювали внутрішньовенне введення кетаміну для контролю болю у дітей. 

• Кетамін мав подібне зниження балів болю порівняно з опіоїдом порівняння, але також мав вищий ризик несерйозних побічних ефектів. 

• Серія випадків дітей з болем при раку повідомляє про ефекти економії опіоїдів, а також про суб'єктивне покращення болю та пильності при внутрішньовенному введенні кетаміну в дозі від 0,1 до 1 мг/кг/год. 

• Жодних суттєвих психотропних побічних ефектів не відзначено. 

Інші потенційні знеболювальні способи застосування кетаміну    

• Описано одноразове застосування кетаміну внутрішньовенно (зазвичай 2,5-5 мг перорально), часто в поєднанні з морфіном або мідазоламом, для періопераційного використання, зміни пов'язок та ортопедичних невідкладних станів.

• Описано використання комбінованого кетаміну для місцевого застосування у вигляді ополіскувача для ротової порожнини для лікування мукозиту, а також у вигляді гелю, що наноситься на шкіру, при нейропатії.

• Кетамін має антидепресивну дію у пацієнтів з депресією, можливо, навіть протягом кількох годин після одноразової дози. 

Титрування.  

•  Немає досліджень, що порівнюють титрування або схеми дозування, а також шляхи введення. Звичайна початкова пероральна доза анальгетика у дорослих становить від 10-25 мг тричі на день до чотирьох разів на день з титруванням покроково 10-25 мг. 

• Максимальна зареєстрована пероральна доза становить 200 мг чотири рази на день. Звичайна початкова внутрішньовенна доза у дорослих становить 50-100 мг/день з титруванням з кроком 25-50 мг/день, а звичайна ефективна доза становить 100-300 мг/день. 

• Слід ретельно контролювати артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень та психотоміметичні ефекти. Деякі клініцисти емпірично зменшують дози опіоїдів на 25-50% на початку внутрішньовенного введення кетаміну, щоб запобігти сонливості.

Резюме  

   Зібраних доказів, ймовірно, недостатньо для повної оцінки потенційної користі та шкоди кетаміну як знеболювального засобу для пацієнтів із постійним болем, спричиненим основним захворюванням, таким як рак.

References 

1. Bell RF, Eccleston C, Kalso EA.  Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain.  The Cochrane Library. 2012 May 24.

2. Kotlinska-Lemieszek A, Luczak J. Subanesthetic ketamine: an essential adjuvant for intractable cancer pain. J Pain Symptom Manage. 2004; 28(2):100-2.

3. Fine PG. Low-dose ketamine in the management of opioid nonresponsive terminal cancer pain. J Pain Symptom Manage. 1999; 17(4):296-300.

4. Fisher K, Hagen NA. Analgesic effect of oral ketamine in chronic neuropathic pain of spinal origin: a case report. J Pain Symptom Manage. 1999; 18(1):61-6.

5. De Kock M, Loix S, Land’homme P.  Ketamine and peripheral inflammation.  CNS Neurosci Ther 2013; 19:403-410.

6. Quibell R, Fallon M, et al.  Therapeutic reviews: ketamine. Journal of Pain and Symptom Management 2015; 50:268-278.

7. Cheung KWA, Chan PC, Lo SH.  The use of ketamine in the management of refractory cancer pain in a palliative care unit.  Annals of Palliative Medicine 2020; 9(6):4478489-4474489.

8. Hardy J, Quinn S, Fazekas B, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3611–3617.

9. Goldman N, Frankenthaler M, Klepacz L. The efficacy of ketamine in the palliative care setting: a comprehensive review of the literature. Journal of Palliative Medicine 2019; 22(9):1154-61.

10. Finkel JC, Pestieau SR, Quezado ZMN. Ketamine as an adjuvant for treatment of cancer pain in children and adolescents. The Journal of Pain 2007; 8.6:515-521.

11. e Silva, Lucas Oliveira J., et al. “Intranasal ketamine for acute pain management in children: a systematic review and meta-analysis.” The American journal of Emergency Medicine 2020; 38.9:1860-1866.

12. Gammaitoni A, Gallgher RM, Welz-bosna M.  Topical ketamine gel: possible role in treating neuropathic pain.  Pain Med 2000;1:97-100.

13. Slatkin NE, Rhiner M.  Topical ketamine in the treatment of mucositis pain.  Pain Med 2003; 4:298-303.