Нудота і блювання 

Патофізіологія, причини та дослідження нудоти та блювоти 

Розумне застосування патофізіології нудоти та блювоти є обов'язковим для формування розуміння причин цих станів, розвитку симптомів та процесів, що беруть участь у їх лікуванні.

Еметогенний (що викликає блювоту або нудоту) шлях отримує сигнали від багатьох фізіологічних та патологічних подразників, залежно від причини симптомів. 

• Стимули в крові можуть передаватися через хеморецепторну тригерну зону (CTZ), яка розташована в стовбурі мозку, в ділянці довгастого мозку, що називається областю пострма. 

• Область пострма не захищена гематоенцефалічним бар'єром, що дозволяє CTZ виявляти токсичні речовини в крові та спинномозковій рідині і стимулювати блювотний центр мозку, який також знаходиться в стовбурі мозку, для ініціювання блювотних дій. 

• Стимули також можуть передаватися через специфічні шляхи нервової системи (центральні, периферичні або вестибулярні) до блювотного центру, де вони інтегруються, що призводить до координації роботи шлунково-кишкових, дихальних і черевних м'язів, викликаючи неприємні відчуття або фактичне виведення вмісту шлунка (див. рисунок 2).2–4,8 

У разі необхідності слід провести дослідження для виявлення першопричини, починаючи з ретельного збору анамнезу та діагностичної візуалізації, спрямованої на встановлення діагнозу: тобто рентген (для виключення фекального навантаження) або КТ (для діагностики та виявлення перехідної точки при підозрі на кишкову непрохідність).

Однак для виключення інших причин, включаючи лікарські препарати, також показаний ретельний огляд медикаментів та історії лікування.

Клінічне лікування 

Нудота та блювання часто зустрічаються у людей з захворюваннями, що обмежують тривалість життя, та у пацієнтів, які наближаються до кінця життя. 

Фармакологічне лікування: етіологічні рекомендації проти емпіричного підходу 

Існує два основні підходи до вибору протиблювотних засобів: 

● вибір ліків на основі етіології/рекомендацій для усунення основної причини (наприклад, метоклопрамід при шлунковій стазі) 

● випадковий вибір ліків без урахування основної причини (емпіричний підхід). 

Хоча обидва підходи ґрунтуються на слабких доказах, немає єдиної думки щодо того, який підхід є найефективнішим у пацієнтів з прогресуючим раком, особливо з огляду на багатофакторну етіологію.

Докази того, що підхід на основі клінічних настанов дозволяє контролювати блювання у 70–84 % пацієнтів протягом 48 годин, отримано в нерандомізованих, неконтрольованих дослідженнях; відповідні показники для нудоти знаходяться в аналогічному діапазоні 70–82 %.7–9 

Натомість докази на користь емпіричного підходу отримано в рандомізованих дослідженнях, де загальний контроль блювоти становив 24–92%.2,10 

На момент публікації цієї статті Австралійська організація Palliative Care Clinical Studies Collaborative (PaCCSC) проводить пряме порівняльне оцінювання обох підходів, порівнюючи рандомізований, відкритий, заснований на клінічних настановах підхід із застосуванням одного препарату галоперидолу.11 

Огляд поширених протиблювотних засобів 

Прокінетики. Метоклопрамід і домперидон 

Відкритий понад 50 років тому, метоклопрамід є антагоністом дофамінових рецепторів типу 2 (D2 ) і залишається одним з найпоширеніших протиблювотних засобів. 

Він діє шляхом підвищення моторики шлунка за рахунок вивільнення ацетилхоліну, тому існує теоретичний ризик, що антихолінергічні засоби – препарати, які блокують вивільнення ацетилхоліну – можуть протидіяти периферичній моториці.

Хоча метоклопрамід діє на ЦТЗ і периферично, домперидон не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і, таким чином, діє тільки на периферичні дофамінові рецептори, що знижує ймовірність екстрапірамідних реакцій. 

Клінічне лікування 

Церебральні 

•Злоякісні новоутворення (I°/2°) 

•Набряк мозку •Підвищений внутрішньочерепний тиск 

•Тривожність •Очікування Хімічні або пов'язані з ліками 

•Наркотична залежність 

•Гіперкальціємія •Хіміотерапія 

•Опіоїди 

Пов'язані з рухом 

•Захворювання, пов'язані з рухом 

•Гастропарез Шлункові 

•Шлункова стаза •Непрохідність кишечника 

•Запор 

•Гепатомегалія 

•Асцит 

•Гастрит (радіотерапія, лікарські засоби) 

•Метастази в печінці 

Кора головного мозку

 •Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) 

•Рецептори тиску Хеморецепторна тригерна зона (ХТЗ) 

•Дофамін 

•Серотонін 

Шлунково-кишковий тракт 

•Дофамін 

•Серотонін 

•Механорецептори Вестибулярне ядро 

•Гістамін 

Патофізіологія нудоти та блювання

• Як метоклопрамід, так і домперидон слід призначати в найнижчих ефективних дозах протягом якомога коротшого часу, щоб мінімізувати ризик екстрапірамідних побічних ефектів, зокрема м'язових спазмів голови та шиї, пізньої дискінезії при застосуванні першого препарату та серцевих побічних ефектів, зокрема подовження інтервалу QT (аномалія, виявлена за допомогою електрокардіограми, що вказує на порушення провідності серця), при застосуванні останнього.

•  Хоча стимуляція м'язів шлунково-кишкового тракту є корисною при стазі або уповільненому спорожненні шлунка, слід дотримуватися обережності в умовах, коли скорочення м'язів може бути шкідливим, наприклад при кишковій непрохідності та шлунково-кишковій кровотечі.

•  Незалежно від того, чи прокінетики вводяться перорально, внутрішньовенно чи підшкірно, дані рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) у пацієнтів з прогресуючими захворюваннями є обмеженими та суперечливими; Bruera et al. виявили докази користі,14 але Hardy et al. не виявили доказової користі прокінетиків у порівнянні з плацебо. 

• У 2013 році було замовлено огляд Cochrane щодо застосування прокінетиків при «хронічній нудоті у дорослих пацієнтів паліативної допомоги з прогресуючим раком». 

• Однак на даний момент він був відкликаний.

Галоперидол 

Галоперидол — фенотіазинний антипсихотичний препарат із групи бутирофенонів, чистий антагоніст D2-рецепторів у ЦТЗ.2,4,8 Він є субстратом цитохрому CYP3A4, тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з індукторами ферментів, такими як карбамазепін.

• Було показано, що він знижує рівні карбамазепіну,що потенційно збільшує ризик судомної активності.17,18 

• Частіше галоперидол викликає екстрапірамідні симптоми та подовження інтервалу QT і може погіршувати вузькокутну глаукому через антихолінергічні побічні ефекти.

• У пацієнтів з кишковою непрохідністю, яким може зашкодити прокінетична активність, галоперидол може бути ефективним.

• У огляді Cochrane, проведеному Перкінсом і Дорманом у 2009 році19, не було знайдено жодного РКД, в якому досліджувалося застосування галоперидолу в паліативній медицині, тоді як в огляді 2015 року було знайдено одне РКД, в якому досліджувалося застосування гелю галоперидолу; однак результати цього дослідження не дали однозначних висновків щодо ефективності гелю в цій групі пацієнтів.

•  Галоперидол можна застосовувати в низьких дозах, що зменшує ризик інсульту, пов'язаного з антипсихотичними препаратами, перорально, підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Левомепромазин 

Левомепромазин (метотримепразин) належить до групи фенотіазинових нейролептичних антипсихотичних препаратів і є блокатором рецепторів D2, гістаміну типу 1 (H1), мускаринового ацетилхоліну (mACh) та 5-гідрокситриптаміну типу 2 (5HT2).

Біодоступність після прийому становить 50–60 %, переважно метаболізується в печінці, біологічний період напіввиведення становить 20 годин, виводиться з організму з метаболітами з калом і сечею.

 При пероральному та підшкірному введенні його побічні ефекти, що заслуговують на увагу, зумовлені широким спектром рецепторної активності та включають седативний ефект, сонливість, гіпотензію, антихолінергічні ефекти (гіпотензія, сухість у роті, синусова тахікардія та нічні поти) та потенційне подовження інтервалу QT.

Циклізин 

Антагоніст H1-рецепторів у довгастому мозку, вестибулярному ядрі та CTZ, циклізин є основним гістамінергічним протиблювотним препаратом, що застосовується на сьогодні.

•  Завдяки своїм антисекреторним властивостям, які, як вважається, є корисними для лікування кишкової непрохідності, вестибулярній та центральній дії, циклізин рекомендується застосовувати при церебральних захворюваннях та морській хворобі, проте через відсутність будь-яких РКД, докази його ефективності обмежуються результатами одного неконтрольованого дослідження, проведеного в умовах паліативної допомоги.

• Побічні ефекти пов'язані з антихолінергічною дією препарату.

Гіосцин 

• Блокуючи мАХ-рецептори, гіосцину бутилбромід та гіосцину гідробромід викликають розслаблення гладких м'язів шлунково-кишкового тракту, що зменшує секрецію при лікуванні кишкової непрохідності. 

• Однак немає РКД, що регулюють їх застосування для лікування нудоти в умовах паліативної допомоги.

 Ондансетрон 

• Перший з розроблених антагоністів 5HT3, ондансетрон діє як на центральні, так і на периферичні рецептори. 

• Докази його ефективності при нудоті та блювоті, спричинених післяопераційним періодом, хіміотерапією та радіотерапією, були встановлені в подвійних сліпих РКД.

•  Застосування ондансетрону у пацієнтів із захворюваннями, що обмежують тривалість життя, базується на цих РКД, але слід звернути увагу на побічний ефект дозозалежного подовження інтервалу QT, а також на обмеження його застосування в паліативній медицині через побічний ефект запорів.

Кортикостероїди 

Не існує РКД, що регулюють застосування кортикостероїдів у пацієнтів із захворюваннями, що обмежують тривалість життя, за винятком їх застосування для: 

• зменшення симптомів злоякісної кишкової непрохідності (ЗКН); 

• зниження внутрішньочерепного тиску для зменшення набряку мозку; та для полегшення хіміотерапії.

• негативні ефекти стероїдів, рекомендується найнижча ефективна доза та зменшення титрування.

Октреотид 

Октреотид застосовується у пацієнтів з МБО для контролю секреції, особливо сильного блювання, шляхом блокування рецепторів соматостатину в шлунково-кишковому тракті, використовуючи дози, титровані від 100 мкг, що вводяться підшкірно. 

До його помітних побічних ефектів належать місцеве подразнення шкіри та біль, спазми шлунково-кишкового тракту та подовження інтервалу QT.

РКД щодо застосування октреотиду для лікування кишкової непрохідності не дали однозначних результатів.

Апрепітант 

Апрепітант, агоніст рецепторів NK1 (нейрокініну типу 1), зареєстрований у 2003 році для лікування нудоти та блювоти, спричинених хіміотерапією (CINV), інгібує вивільнення речовини P у центральній та периферичній нервовій системах. 

Зараз він широко застосовується для зменшення гострої та відстроченої CINV.22 

Метаболізується в печінці, може взаємодіяти з іншими препаратами, що індукують ферменти печінки; проте, згідно з систематичним оглядом dos Santos et al, побічними ефектами є втома та гикавка.

Канабіноїди 

Немає даних РКД щодо застосування цих препаратів у пацієнтів з нудотою та блюванням у паліативній медицині. Однак дані систематичного огляду Bagshaw і Hagen не дали однозначних висновків щодо ефективності каннабіноїдів для полегшення блювоти.

Як метоклопрамід, так і домперидон слід призначати в найнижчій ефективній дозі протягом якомога коротшого періоду. 

Галоперидол є субстратом цитохрому CYP3A4, тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з індукторами ферментів. 

 Галоперидол можна застосовувати в низьких дозах, що зменшує ризик інсульту, пов'язаного з антипсихотичними препаратами. 

Апрепітант, дозволений для застосування при нудоті та блювоті, спричинених хіміотерапією (CINV), є препаратом вибору для лікування як гострої, так і відстроченої CINV.

References 

1. solano Jp, gomes B, higginson ir. a comparison of symptom prevalence in far advanced cancer, aiDs, heart disease, chronic obstructive pulmonary disease and renal disease. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 58–69. 

2. glare p, miller J, nikolova t, tickoo r. treating nausea and vomiting in palliative care: a review. Clin Interv Aging 2011; 6: 243–59. 

3. harris Dg. nausea and vomiting in advanced cancer. Br Med Bull 2010; 96: 175–85. 

4. Collis e, mather h. nausea and vomiting in palliative care. BMJ 2015; 351: h6249. 

5. hasler wl, Chey wD. nausea and vomiting. Gastroenterology 2003; 125: 1860–7. 

6. gordon p, legrand sB, walsh D. nausea and vomiting in advanced cancer. Eur J of Pharmacol 2014; 722: 187–191. 

7. stephenson J, Davies a. an assessment of aetiology-based guidelines for the management of nausea and vomiting in patients with advanced cancer. Support Care Cancer 2006; 14: 348–353. 

8. twycross r, wilcock a, stark toller C (eds). Symptom management in advanced cancer, 4th edn. nottingham: palliativedrugs.com ltd, 2009. 

9. Bentley a, Boyd K. Use of clinical pictures in the management of nausea and vomiting: a prospective audit. Palliat Med 2001; 15: 247–53. 

10. mystakidou K, Befon s, liossi C, vlachos l. Comparison of the efficacy and safety of tropisetron, metoclopramide, and chlorpromazine in the treatment of emesis associated with far advanced cancer. Cancer 1998; 83: 1214–23.