Золедронова кислота

Бісфосфонати, раніше звані дифосфонатами, були відомі вченим ще в середині XIX століття. За однією з версій, вперше ці речовини були синтезовані в 1865 році в Німеччині Миколою Меншуткіним, російським хіміком і другом великого Менделєєва. Інші джерела стверджують, що до історії причетні німецький фармацевт Т. Зальцер і ентузіазм студента-хіміка Г. Байєра.

Спочатку бісфосфонати використовувалися в промисловості - завдяки здатності перешкоджати осаду карбонату кальцію вони запобігали утворенню накипу і корозії.

Подолати цим речовинам шлях від лабораторій і промислових підприємств до пацієнтів допоміг Герберт Флейш, який по праву вважається батьком «терапевтичних» бісфосфонатів.

Сьогодні ми розповімо вам про один з найвідоміших у клінічній онкології бісфосфонат – золедронову кислоту. Цей звір стоїть на сторожі цілісності та щільності кісткової тканини.

📬Телеграм Бот для запису на онлайн прийом або отримання рецепту  - 👉 пацієнтам з інших міст України🚀 

Що це за звір?

Золедронова кислота (вона ж Зомета, Верокласт, Акласта, Золера, Золерикс, Резорба, Таргезол) – азотовмісний аналог ендогенного пірофосфату кісткового матриксу. Є високоефективним бісфосфонатом, що вибірково діє на кісткову тканину.

У 2011 році ASCO введено термін «Bone-modifying agents» (остеомодифікуючі агенти, або ОМА), який об'єднав всі бісфосфонати і моноклональне антитіло до RANKL

Препарат має складний і не до кінця вивчений механізм дії. Давайте спробуємо розібратися, що відбувається в кістковій тканині в нормі, які зміни викликають метастази і як наш звір не дає пухлині та остеопорозу «з'їсти» кістку.

Ремоделювання кісткової тканини – це безперервний природний процес, який в нормі суворо регулюється безліччю механізмів і характеризується злагодженою роботою остеобластів, остеокластів та їх мікросередовища. Все це нагадує ремонтні роботи на дорозі: щоб покласти новий і рівний асфальт, спочатку необхідно зняти старе покриття. «Зняття покриття» за допомогою ферментів здійснюють остеокласти – великі рухливі клітини макрофагального походження. Потім інша група «робітників» (мононуклеарні клітини) готує поверхню кістки для роботи остеобластів, які, в свою чергу, синтезують кістковий матрикс і утворюють «нове покриття».

Цікаво, що саме остеобласти через ряд сигнальних молекул змушують попередників остеокластів перетворюватися на активні остеокласти. Велике значення в усій цій біохімічній машині має відомий каскад RANK.

При виникненні кісткових метастазів гармонійні механізми «нормального» ремоделювання порушуються. Крім безпосереднього руйнування кісткової тканини за рахунок інвазії, пухлинні клітини змінюють мікросередовище кісткової тканини: починають вироблятися фактори росту і речовини, що спонукають остеокласти ще активніше виконувати свою роботу. Так формуються остеолітичні метастази.

Остеобластичні метастазичастіше зустрічаються при раку передміхурової залози. Пухлинні клітини продукують ряд факторів (PDGF, ET1, BMP), які активують остеобласти. Запускається формування кісткової матриці, збагаченої факторами росту і неколагеновими білками, яка стає сприятливим середовищем для пухлинних клітин. У цій ситуації остеокласти також проявляють певну активність: руйнуючи кістку, вони готують місце для подальших остеобластичних уражень.

Треба сказати, що у онкологічних пацієнтів в цілому ризик розвитку остеопорозу вищий, ніж у загальній популяції. До зниження мінеральної щільності тканини призводять хіміотерапія, прийом інгібіторів ароматази, андрогенів і глюкокортикостероїдів.

Що робить золедронова кислота:

• блокує резорбцію кісткової тканини остеокластами (ймовірно, за рахунок зниження активності ферментів, що беруть участь у резорбції, та інгібування різних елементів RANK-каскаду);

• зменшує ангіогенез, викликає апоптоз пухлинних клітин;

• перешкоджає адгезії та інвазії;

• «підсилює» ефект протипухлинних препаратів.

Завдяки перерахованим ефектам знижуються больові відчуття, запобігається розвиток патологічних переломів, компресії спинного мозку, знижується потреба в проведенні променевої терапії та оперативних втручань, зменшується пухлинна гіперкальціємія.

Існує також радіофармпрепарат Резоскан (золедронова кислота, мічена технецієм), який використовується для виявлення вогнищ патологічної резорбції та ділянок підвищеного метаболізму в кістковій тканині, але про нього ми сьогодні говорити не будемо.

Препарат вводиться внутрішньовенно крапельно протягом 15 хв. Стандартними є режими4 мг кожні 6 місяців для профілактики остеопорозу і 4 мг кожні 4 тижні при метастатичному ураженні кісток (після 3-6 місяців щомісячного застосування RUSSCO дозволяє перейти на введення 1 раз на 3 місяці).

Також існують бісфосфонати, призначені для перорального прийому (наприклад, ібандронова, алендронова, клодронова кислоти), проте ускладнення з боку ШКТ, низька комплаєнтність через суворі вимоги до прийому і менша кількість досліджень роблять золедронову кислоту більш привабливою для більшості пацієнтів. Виняток – маломобільні пацієнти та неможливість проведення в/в інфузій.

Згідно з інструкцією, показання для застосування препарату наступні:

• метастази в кістках при злоякісних солідних пухлинах;

• множинна мієлома;

• гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Так вийшло, що більшість клінічних досліджень пов'язано з раком молочної залози. Золедронова кислота при даній локалізації вивчалася як в рамках ад'ювантної терапії, так і при метастатичному процесі.

Спроби додавання золедронової кислоти до неоад'ювантної терапії при РМЗ не увінчалися успіхом, а в окремій групі пацієнтів (молодше 45 років, з HER- HR+ підтипом пухлини) спостерігалася тенденція до гіршої виживаності та раннього рецидиву.

Знанням яких досліджень можна блиснути в ординаторській при обговоренні золедронової кислоти:

• ABCSG-12 – у пацієнток в пременопаузі з HR+ HER- РМЗ додавання золедронової кислоти до гормонотерапії знижує ризик прогресування і ризик смерті.

• AZURE (BIG 01/04) – у пацієнток з раннім РМЗ (II-III стадії) золедронова кислота не поліпшила безрецидивну виживаність, але знизила ризик переломів; також у пацієнток, які перебувають у менопаузі більше 5 років, спостерігалося зниження ризику прогресування за рахунок появи кісткових метастазів.

При уважному вивченні результатів клінічних досліджень вам обов'язково зустрінеться термін «кісткові події» (skeletal-related event, скорочено SRE), тому кілька слів про те, що це таке. Дане поняття включає в себе різні ускладнення у пацієнтів з метастазами в кістках (біль, переломи, компресія спинного мозку, необхідність хірургічного втручання або проведення паліативної променевої терапії) і використовується в якості однієї з кінцевих точок для перевірки ефективності терапії.

• РКІ без красивої назви – при кастрат-резистентному раку передміхурової залози додавання золедронової кислоти призводило до зменшення частоти та збільшення часу до виникнення кісткових подій;

• CALGB 90202 – дослідження про те, чому призначення золедронової кислоти при гормоночутливому раку передміхурової залози – моветон;

• ZEUS – пацієнти з неметастатичним раком передміхурової залози не отримали користі від додавання золедронової кислоти;

• ZOOM, OPTIMIZE-2 і CALGB 70604 – стосуються режиму введення золедронової кислоти і дозволяють рекомендувати менш часте застосування (1 раз на 12 тижнів).

Є дані, що використання бісфосфонатів при інших солідних пухлинах також значною мірою пов'язане з поліпшенням виживаності, але достовірної інформації щодо цих локалізацій значно менше.

Одноразове введення золедронової кислоти рекомендується також після припинення терапії деносумабом як профілактика синдрому «рикошетного остеолізу», що характеризується прискоренням резорбції кісткової тканини і ризиком переломів хребців.

Чим небезпечний?

• Найбільш серйозні небажані явища, яких варто побоюватися при застосуванні золедронової кислоти – остеонекроз (найчастіше нижньої щелепи, але можливі й інші локалізації), гіпокальціємія, анафілактична реакція, атиповий перелом стегнової кістки, фібриляція передсердь, порушення функції нирок, реакція гострої фази та кон'юнктивіт.

• Дуже часто (≥1/10 випадків) розвиваються:

• Часто ( ≥1/100, <1/10 випадків) виникають:

• Рідшеможуть виникати тромбоцитопенія, лейкопенія, різні неврологічні прояви та порушення ритму, в тому числі ті, що розвиваються внаслідок гіпокальціємії, «розмитість» зору, увеїт, болі в животі, діарея, стоматит, сухість у роті, задишка, кашель, свербіж, висип, зниження артеріального тиску, гостре ураження нирок, гематурія, протеїнурія, набутий синдром Фанконі, реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк, електролітні порушення, реакція в місці введення препарату, збільшення маси тіла.

• Підступність цього звіра полягає в тому, що порушення кальцієвого обміну і неприємності у вигляді остеонекрозу і атипових переломів зазвичай розвиваються через кілька років після початку терапії, коли пильність лікаря благополучно засинає.

На що слід звернути увагу до початку лікування:

• В ідеалі необхідно провести денситометрію – оцінити мінеральну щільність кісткової тканини (Т-показник ≤ 2 в сукупності з додатковими факторами ризику єпоказанням для призначення антирезорбтивної терапії).

  • ступінь ризику патологічних переломів, компресії спинного мозку і рівень гіперкальціємії: оскільки терапевтичний ефект настає через 2-3 місяці після початку лікування, для екстрених станів необхідні додаткові методи лікування;

  • наявність стоматологічних проблем (видалення зуба, захворювання пародонту, незадовільна фіксація зубних протезів): з ними варто розібратися до початку лікування, а також обов'язково рекомендувати суворе дотримання гігієни порожнини рота – це дозволить знизити ризик таких серйозних неприємностей, як остеонекроз щелепи;

  • порушення функції нирок і/або прийом нефротоксичних препаратів, а також ступінь зневоднення пацієнта;

  • наявність в анамнезі «аспіринової» бронхіальної астми (підвищується ризик бронхоспазму);

  • показники кальцію (загальний і в ідеалі іонізований) і вітаміну D (а при необхідності – їх корекція з метою запобігання більш виражених побічних ефектів препарату);

  • останній, але дуже важливий пункт: обов'язково попередити пацієнта про всі симптоми серйозних небажаних явищ і обговорити порядок дій у разі їх виникнення; наприклад, при будь-яких болях в стегні або паховій області необхідне додаткове обстеження для виявлення можливого неповного перелому стегнової кістки.

  • реакція гострої фази, підвищення температури, грипоподібний синдром (загальне нездужання, озноб, «припливи»);

  • порушення функції нирок, підвищення концентрації креатиніну і сечовини в сироватці крові, периферичні набряки;

  • біль в кістках, м'язах і суглобах (досить сумний побічний ефект, враховуючи показання препарату);

  • порушення сну, головний біль, парестезії;

  • нудота, блювання, зниження апетиту, запор;

  • підвищене потовиділення;

  • підвищення артеріального тиску;

  • анемія;

  • астенія;

  • кон'юнктивіт;

  • гіпокальціємія.

  • гіпофосфатемія (зазвичай протікає безсимптомно і не вимагає корекції).